促红细胞生成素及衍生物抗缺血再灌注损伤研究现状.docVIP

促红细胞生成素及衍生物抗缺血再灌注损伤的研究现状 　　【摘要】近年来，促红细胞生成素（EPO）及其相应的衍生物在非造血功能方面日益受到国内外研究者的重视。研究发现，在缺血/再灌注方面促红细胞生成素及其相应的衍生物有明显的保护重要器官作用，如减少细胞凋亡、抗炎、减少氧化应激反应、提高器官功能等。现将促红细胞生成素及相应衍生物抗缺血/再灌注损伤的相关机制研究、作用剂量与给药时机、效果评价与临床应用综述如下，并对其应用前景进行展望。 　　【关键词】促红细胞生成素；缺血/再灌注损伤；器官保护；非造血功能；现状 　　【中图分类号】973 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0005-01 　　缺血/再灌注损伤是在缺血的基础上恢复血流灌注后，组织器官的损伤反而加重的现象[1]。常见于休克微循环再通、体外循环心脏手术、器官移植等。可引起肾脏[2-10]、脊髓[11-12]、肝脏[13-15]、心肌[16-17]、脑[18-23]、肺[24]、眼部[25]等多器官衰竭和损伤。近年来，防治缺血/再灌注损伤已成为备受关注的课题。目前防治缺血/再灌注损伤的药物大都处于动物试验阶段，确切的临床的疗效并不十分清楚。 　　促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种糖基化的蛋白质激素，人体内大约90%的EPO是由肾脏近曲小管附近的细胞合成和分泌，它的基本生理功能功能是刺激骨髓红细胞的生成和释放[26]。EPO除了造血功能外，现发现还有很多非造血功能，如减少细胞凋亡、抗炎、减少氧化应激反应、提高器官功能等。Frederic Treguer[27]已经运用斑点追踪现象技术证实EPO可改善心肌缺血再灌注损伤；并且在EPO基础上开发出 　　了多种相应的衍生物如重组人促红细胞生成素（rhEPO）[12，14，20，22，25]、螺旋B表面肽（HBSP）[28，29]、戊二醛促红细胞生成素（GEPO）[30]、ARA290[6]、氨甲酰FC段融合促红细胞生成素（cEPO-FC）[12] 。现就促红细胞生成素及相应衍生物抗缺血/再灌注损伤的相关机制、作用剂量与给药时机、效果评价与临床应用进行综述。 　　1 EPO及衍生物作用机制 　　1.1减少细胞凋亡 　　众多研究发现EPO及其衍生物能显著地缓解细胞凋亡。邱炯[17]等 运用EPO后发现心肌缺血梗死面积下降，心肌凋亡细胞数量减少。Yasuo Ishii[2] 等在灵长类动物中发现EPO处理后肾皮质、髓质部分凋亡细胞数量明显低于对照组。A.M.M[3]等在鼠肾脏中也发现EPO组凋亡细胞数量明显减少但对坏死细胞无明显作用。近几年研究认为减少细胞凋亡主要通过以下几种途径：（1）通过激活PI3K -Akt途径使凋亡细胞数量减少[4，28，29]。（2）激活ERK1/2信号转导通路，上调凋亡抑制因子Bcl-2的表达，下调促凋亡因子Bax的表达，提高Bcl-2/Bax比值[9，24]；使HSP70[16]、HSP72[25]表达增多。（3）caspase-9和caspase-3降低，β受体和EPOR水平升高[9，28]。（4）通过JAK/STAT信号转导通路使STAT3水平升高，STAT1水平降低[21]。 　　1.2抗炎 　　目前研究发现EPO及衍生物主要通过下调胱抑素C、IL-6以及TNF-a水平发挥抗炎效应[2，6，8，10]。Willem G van Rijt[6]发现EPO衍生物ARA290在作用后1h即可发挥抗炎效应。TNF-a水平降低可能通过以下两种途径实现：（1）抑制p38MAPK活化[8]；（2）使NF-KBp65水平降低[10]。两者均可以使TNF-a水平降低而起到抗炎效应。但是Florian Simon[12]研究中并未发现通过IL-6以及TNF-a起到抗炎作用。 　　1.3 减少氧化应激反应 　　目前研究发现EPO及衍生物可以改善抗氧化系统，从而减少机体及受损器官的氧化应激反应；并且其起效较慢，EPO用量可能很大。Manabu T.Moriyama[4]等用100U/Kg在30分钟和即刻使用均未发现活性氧的改变。Florian Simon[12]等研究发现在脊髓中神经损伤的减少和氧化应激反应是同时发生的。Nick Zavras[31]发现与西地那非联用后睾丸的应激反应发生呈较低水平。Mohammad Reza Ardalan[5]等发现EPO可使谷胱甘肽还原酶和超氧化物歧化酶水平升高，因而改善抗氧化系统，但未能发现使谷胱甘肽还原酶和超氧化物歧化酶升高的具体机制。杨雪飞[15]等也发现与还原型谷胱甘肽联用后可以增加抗氧化酶活性，脂质过氧化物水平降低。目前降低氧化应激反应的具体机制尚不清楚，可能与减少凋亡、抑制炎症反应有关。 　　1.4