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Kappa 受体激动剂在临床中的应用 山东大学齐鲁医院 吴剑波 Thomas.Sydenham 阿片 没 有 阿 片 医 学 将 不 过 是 个 跛子 受体 亚型 分布位置 功能 代表药物 mu(μ) (I) OP3 μ1 μ2 脑:导水管周围灰质,内侧丘脑, 杏仁核 脊髓:脊髓胶质区 周围 μ1:脊髓上镇痛 μ2:呼吸抑制，较少胃肠蠕 动，恶心呕吐，心率减慢，药物依赖性 吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟考酮（内啡肽） kappa(κ) (I) OP2 κ1, κ2, κ3 脑 脊髓 周围 Spinal Analgesia脊髓镇痛 镇静和轻度呼吸抑制 喷他佐辛，布托啡诺，丁丙诺啡（强啡肽） 羟考酮 delta(δ) (I) OP1 δ1, δ2 脑 analgesia镇痛 平滑肌效应，缩瞳 （内源性脑啡肽） 阿片受体的分类 μ阿片受体 Nature. ;2012 485(7398): 321–326. doi:10.1038/nature10954 芬太尼类 吗啡 哌替啶 μ 受体激动剂镇痛作用强 但副作用明显 胃肠道症状 自主神经系统 恶心、呕吐、便秘 嗜睡、认知能力下降 幻觉、谵妄、 呼吸抑 制、痛觉过敏，成瘾 中枢神经系统 口干症、尿潴留、 体位性低血压 瘙痒、多汗 皮肤 μ 受体激动 后没有心脑 保护效应 开发具有同样镇痛强度,但副作用 小的药物是人类的理想！ Delta受体 Nature. ; 2012,485(7398): 400–404. doi:10.1038/nature11111. Delta受体 Delta受体激动剂对于炎症性疼痛 具有较好的镇痛效应 Ø Ø Ø Ø Ø Deltrophin II 和SNC80明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏 Deltrophin II 和DPDPE能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛 新delta受体激动剂SB-235863能缓解炎症痛和神经病理性痛 Delta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在 目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物 Delta受体激动剂的心脑保护效应 DADLE对于脑缺血 具有保护效应 Kappa受体 Nature. ; 2012,485(7398):327–332.doi:10.1038/nature10939 Kappa 受体激动剂 能通过血脑屏障但神经副作用可以耐受 Kappa受体激动剂的发展方向 肽类 Salvinorin A 不能通过血脑屏障 ADL 10-0101 μ受体激动剂 Κ受体激 动剂 δ受体激动 剂 K受体激动剂与μ、δ受体激动剂μ 1、呼吸抑制轻，存在 封顶效应 2、很少引起胃肠活动 减少和平滑肌痉挛 3、躯体依耐性低 临床上的Kappa受体激动剂 目前还没有选择性的kappa受体激动剂 至今临床上能用的均为部分激动剂 布托啡诺 喷他佐辛 丁丙诺啡 纳布啡 地佐辛---作用机制被证实 地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI介导，即通过激动脊髓μ-阿片受体（MOR ,占60%）和抑制去甲肾上腺素重摄取（NRI，占40%），而不涉及其他药理学机制，包括激动脊髓κ-阿片受体或δ-阿片受体及抑制5-羟色胺重摄取，与此前研究结果有别。 布托啡诺 κ受体激动剂、 μ受体激动拮抗剂 布托啡诺 κ:δ:μ = 25:4:1 布托啡诺激动-拮抗机制 布托啡诺单独应用，主要通过激动κ受体产生镇痛镇静作用 Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa- opioid receptors.[J].Journalof Pharmacological Sciences,2005, 98(2):109. 与低浓度阿片受体激动剂（如舒芬太尼类）联用，镇痛效果相 加，此时表现为激动作用 镇痛效果相加 1.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制[D]. 苏州大学, 2016. 2. Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa-opioid receptors.[J]. Journal of Pharmacological Sciences, 2005, 98(2):109. 布托啡诺激动-拮抗机制 与大剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类 戒断综合征，此时布托啡诺表现为拮抗作用。 镇痛效果减弱 戒断反应 此时，