基于尿酸转运体组中药治疗高尿酸血症研究进展.docVIP

基于尿酸转运体组中药治疗高尿酸血症研究进展 　　[摘要]随着生活水平的不断提高，高尿酸血症的发病率逐年增高并呈现出低龄化的趋势。基于对高尿酸血症发病机制研究的不断深入，发现了在其发病过程中发挥重要作用的一系列尿酸转运体，并提出了“尿酸转运体组”的概念。按照功能不同可分为重吸收相关蛋白、排泄相关蛋白和骨架蛋白。目前，用于治疗高尿酸血症的药物主要分为抑制尿酸合成的药物和促进尿酸排泄的药物。由于尿酸排泄在高尿酸血症的发病过程中起主导作用，以“尿酸转运体组”为分子靶点开发具有作用机制明确的中药药物具有重要意义。因此，该文将从“尿酸转运体组”角度，对中药治疗高尿酸血症的作用机制及其研究进展加以综述。 　　[关键词]高尿酸血症；尿酸转运体；中药 　　尿酸在正常人体代谢中由于产生过多或排泄不足而引起血尿酸水平升高，当间隔的2次空腹血尿酸水平高于420μmol?L-1（男）或360μmol?L-1（女）时，被称为高尿酸血症[1]。高尿酸血症的主要诱因是嘌呤代谢紊乱以及尿酸盐排泄减少[2-3]。高尿酸血症可导致许多疾病的发生，如痛风性关节炎，肾脏损伤，脂肪代谢紊乱和糖尿病等[4-7]。在高尿酸血症的发病过程中，尿酸生成过多为发病患者的15%～20%，而尿酸排泄过少为主要原因，约占发病患者的80%～85%。尿酸的排泄主要是由肾脏对其分泌与重吸收之间的平衡决定的[8]。研究表明，尿酸重吸收蛋白，尿酸盐阴离子转运体1（urateaniontransporter1，URAT1）和葡萄糖转运体9（glucosetransporter9，GLUT9）；尿酸分泌蛋白，有机阴离子转运体家族蛋白OAT1和OAT3在高尿酸血症的发病过程中发挥关键作用。本课题组针对具有祛风除湿等功效的，临床上广泛用于治疗痛风性关节炎的中药单味药穿山龙的治疗机制开展了大量的实验研究[9-15]。近期研究结果表明，穿山龙总皂苷可通过对URAT1，GLUT9，OAT1，OAT3的调控作用达到治疗高尿酸血症的目的[16]。因此，本文将以此为契机，对中药干预这些靶点治疗高尿酸血症的研究进展加以综述。 　　1尿酸重吸收蛋白 　　1.1URAT1Enomoto等首先从人肾脏中克隆出URAR1基因。它由SLC22A12基因编码。其cDNA全长2642bp，编码区1659bp，编码含555个氨基酸的蛋白质。它与OAT4有部分同源性。这个蛋白位于肾小管上皮细胞刷状缘膜上，负责对尿酸盐的重吸收，见图1[17]。该蛋白编码SLC22A12基因的多态性，是诱导高尿酸血症发病的重要危险因素[18]。经研究发现，低尿酸血症的发生均与SLC22A12基因编码的该蛋白功能有直接的相关性，并且它是主要负责尿酸盐重吸收的转运体。在体内，吡嗪酰胺，苯溴马隆和丙磺舒，氯沙坦等都直接作用于这个转运体[19]。值得一提的是，吡嗪酸作为吡嗪酰胺的活性代谢产物，能够通过作用于URAR1而对尿酸重吸收产生影响，对GLUT9却不产生任何影响。SLC22A12基因突变直接导致原发性痛风的发病[20]。这是因为高尿酸血症是痛风的重要生化基础。因此，通过对该靶点的干预可有效治疗高尿酸血症。 　　1.2GlUT9GLUT9是新发现的高尿酸血症的治疗靶点。它是由SLC2A9基因编码的。它的作用甚至较URAT1还要强[21-24]。SLC2A9基因编码的剪切多变体发挥着高效能的转运体的作用[25]。成年小鼠肝脏特异性GLUT9编码基因的失活会导致严重的高尿酸血症，但未见肾脏功能异常[26]。GLUT9编码基因突变会导致肾脏血液尿酸不足，这是因为尿酸盐的重吸收减少[27]。GLUT9具有2种类型的结构，最初发现的现被称为GLUT9a，也被称为GLUT9L；另一种是通过剪接变体编码得到的蛋白，即GLUT9ΔN，也称GLUT9b，GLUT9S。2种蛋白的差别是N末端，后者NH2末端更短。 　　GLUT9aRNA主要分布在肝脏、肾脏、胎盘，此外在肺及脑中也有少量表达，主要负责将尿酸由近曲小管上皮细胞转运入血液或者细胞间隙的体液中；GLUT9bRNA则主要表达于肾脏和胎盘，主要负责将尿酸由肾小管腔吸收入上皮细胞中，同时也可能伴随着一些离子的排出，见图1。研究表明，小鼠的GLUT9以单转运体的方式发挥作用。并发现GLUT9a在近端小管低量表达；而GLUT9b主要表达于远端回旋处。GLUT9最初是在研究糖代谢时发现的。并且，只有GLUT9是既转运己糖又转运尿酸的转运蛋白。肝脏中该蛋白与糖代谢相关，而在肾脏中则与尿酸代谢关系更密切，其研究前景非常广泛。肾脏中该基因的表达存在种属差异[28]。苯溴马隆，氯沙坦和丙磺舒都可以通过对该靶点的调控治疗高尿酸血症。在一项对德国人的研究中发现，GLUT9基因与痛风发病密切相关[29]。GLUT9如何将尿酸转入