第5章甾体激素类药物的分析-药物分析.docVIP

PAGE \* MERGEFORMAT 8 第5章 甾体激素类药物的分析 5.1 基本结构与分类 甾体激素类药物是一类具有甾体结构的激素类药物，有着十分重要的生理功能，是临床上一类较为重要的药物。甾体激素类药物按药理作用可分为肾上腺皮质激素和性激素两大类，性激素又可分为雄性激素及蛋白同化激素、孕激素和雌性激素等。 甾体激素类药物无论是天然的还是人工合成的，均具有环戊烷并多氢菲的母核，其基本骨架及位次编号如下： 基本骨架主要由三个六元环和一个五元环所组成，四个环分别称为A、B、C、D环。 5.1.1 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素（简称皮质激素）在临床上应用广泛，代表性的药物有氢化可的松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠等。 这类药物有的是天然激素，如氢化可的松；有的是对天然激素进行结构改造而得，如醋酸地塞米松是地塞米松C21位上的羟基所形成的醋酸酯，地塞米松磷酸钠则是地塞米松C21位上的羟基与磷酸形成的酯，磷酸部分再形成钠盐以增大药物的水溶性。 肾上腺皮质激素类药物的母核共有21个碳原子；A环上有△4-3-酮基，为共轭体系，具有紫外吸收；C17位上有α-醇酮基，具有还原性；有的药物C17位上还有α-羟基；部分药物C11位上有羟基或酮基，C1、C2之间有双键，6α或9α位有卤素取代，或有C16-α-羟基等。 5.1.2 雄性激素及蛋白同化激素 睾酮为天然的雄性激素，经结构改造的合成品有甲睾酮、丙酸睾酮等。C17位上加烃基如甲睾酮或9位加氟可使药物的作用更强。C17位上烃基的酯化，可使吸收减慢，作用时间延长。 雄性激素一般同时具有蛋白同化激素的作用。对雄性激素进行结构改造，使激素作用大为减弱，同化作用仍然保留或有所增强，便成为蛋白同化激素药物。常用的有苯丙酸诺龙。 雄性激素的母核有19个碳原子，蛋白同化激素在C10位上一般无角甲基，其母核只有18个碳原子。A环上有△4-3-酮基，形成共轭体系，具有紫外吸收；C17位上有β-羟基或由他们形成的酯（如丙酸睾酮）。 5.1.3 孕激素 黄体酮为天然的孕激素，但口服后可被迅速破坏而失效，只能注射给药。经结构改造后的孕激素类药物具有口服有效及长效等特点，如醋酸甲地孕酮。 孕激素类药物的母核共有21个碳原子，A环有△4-3-酮基；C17位上有甲酮基；有的药物C17位上有α-羟基或与酸形成的酯，还有的具有乙炔基。 米非司酮为抗孕激素类药物，也具有甾体母核，C11上有对二甲氨基苯基取代，二甲氨基具有碱性。 5.1.4 雌性激素 雌二醇为天然的雌性激素。对其进行结构改造，得到一系列高效、长效的雌激素类药物，如炔雌醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇等。 雌激素类药物的母核共有18个碳原子；A环为苯环，C3位上有酚羟基，C17位上有β-羟基，有些药物的C17-羟基形成了酯，有的药物C17位上有乙炔基（如炔雌醇）。 此外，目前应用较多的口服避孕药物具有类似的结构，如炔诺酮、炔诺孕酮等。 5.1.5 结构特征和分析方法 甾体激素类药物种类较多，根据各类甾体激素类药物结构特点，可供分析用的主要基团如下： 1.△4-3-酮基 利用C3位羰基与氨基脲等试剂的缩合反应，测定生成物的熔点，供鉴别，如可用此法鉴别炔诺孕酮、苯丙酸诺龙；C3位上羰基也可与2，4-二硝基苯肼、异烟肼等呈色，供鉴别，如黄体酮的鉴别可用此法；△4-3-酮基为共轭体系，多在240nm波长附近有紫外特征吸收，可用于甾体激素类药物的鉴别和含量测定，如炔诺酮的含量测定可用此法。 2.C17-α-醇酮基 肾上腺皮质激素类药物均有此结构，因而具有还原性，能与氧化剂碱性酒石酸铜反应，析出橙红色的氧化亚铜沉淀；也能与氧化剂氨制硝酸银反应，生成黑色单质银，以供鉴别。如醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、倍他米松等药物可用此法鉴别。具有该结构的甾体激素类药物也可与硫酸苯肼作用，经分子重排和缩合生成C21单苯腙，再与C3位羰基缩合形成双苯腙，呈黄色，醋酸氢化可的松、醋酸可的松、氢化可的松及其制剂可用此法鉴别。 3.酯键 一些甾体激素类药物具有羧酸酯的结构，能水解生成醋酸、再与乙醇酯化产生醋酸乙酯的香气，可供鉴别。如醋酸地塞米松、戊酸雌二醇、己酸孕酮等药物的鉴别。 4.有机氟 含有有机氟的甾体激素类药物，可采用有机氟化物的鉴别试验进行鉴别。如醋酸地塞米松、醋酸氟轻松、倍他米松等药物。 此外，17位上的羟基、乙炔基、甲酮基、A环上的酚羟基、苯环以及甾体母核等结构特征均可供分析用。 5.2 鉴别 本类药物的性状项下，多收载有药物的熔点、比旋度、吸收系数等物理常数的测定项目，以区别不同的药物。本类药物的甾体母核和官能团具有一些典型的化学反应，可用来进行鉴别。 5.2.1 物理常数的测定 本类药物结构类似，但物理常数各不