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微环境中exosome对肿瘤生成和转移影响 　　【摘 要】exosome是在细胞外和循环内广泛存在的一种囊泡。近年来研究发现exosome可通过囊泡运输方式，在体内充当细胞间通讯使者的角色。肿瘤可以产生较多的exosome，而且存在质和量的异常，这些特殊性质的exosome与肿瘤的发生发展存在密切的联系，同时也为肿瘤诊断与治疗提供新的思路。 　　【文章编号】1004-7484（2014）05-2802-02 　　引言 　　恶性肿瘤的结构包括肿瘤细胞和肿瘤间质。肿瘤细胞所处的局部和全身的宿主环境对肿瘤细胞的生长和全身转移是很重要的[1]。有证据显示，exosome在局部和全身的细胞间通讯中起着举足轻重的作用。Trams和他的同事观察到由各种正常细胞和肿瘤细胞系产生的囊泡具有5’-核苷酸酶活性。他们还观察到，在较大的囊泡中存在一些直径大约为40nm的小囊泡，这就是exosome[2]。exosome起源于细胞的内吞作用，是一种直径约40-100nm的膜囊泡，并可释放到细胞外。Exosome内包括微小RNA（microRNA）、信使RNA（mRNA）、DNA片段和蛋白质等物质，并且能够在细胞间穿梭[3]，通过其内容物传递发挥细胞间通讯的作用。有证据显示，肿瘤细胞来源的exosome有利于致瘤微环境的产生和重建。 　　Exosome的生物起源 　　相对于一些较大的直接从质膜中脱落的囊泡而言，exosome是由胞内体分泌而来的，最初是由神经酰胺触发晚期内涵体膜向内出芽形成[4]。这一过程中将部分胞质RNA和功能性蛋白质包裹在exosome中。接着，这些多泡内吞体（也被称为多泡体（MVB））与细胞膜融合，将exosome释放到细胞外空间[2，5]。多泡体的生物合成由一个叫做“运输所需胞内分选复合体”（ESCRT）所调控[6]。 ESCRT能识别膜蛋白，促进其内化成多泡内吞体[7]。Exosomes的分泌是由Rab蛋白27a、27b调节并且可通过缺氧促进肿瘤的发生[8-10]。目前，对exosome的装载的相关的机制尚不十分明确。将exosome与亲代细胞的成分进行比较，发现exosome内容物的成分是经过了筛选的[11-13]。Skog等[17]对exosome和供体胶质母细胞瘤细胞中的mRNA进行了基因芯片分析，他们在exosome和供体细胞上发现了3436个转录子是不同的。同样，在膀胱癌和胃癌中的肿瘤细胞和它们所分泌的exosome中的microRNA表达谱也存在差异[11，12]。这些研究都进一步表明在exosome中可能存在特定的mRNA或者microRNA序列。Exosome装载特定的促癌microRNA，从而增加肿瘤细胞的潜在致癌能力[12]。 　　来自不同细胞类型的exosome包含相同的核心蛋白，这些包括tetraspanin家族成员（CD9，CD81，CD63，和CD82），ESCRT复合体成员（TSG101， Alix）以及热休克蛋白（Hsp 60， Hsp70， Hsp90）[14]。除了这些蛋白，exosome还包含有能反映亲代细胞的特异性蛋白质。上皮性肿瘤细胞分泌的exosome携带有上皮粘附分子（EpCAM）[15]。黑色素瘤来源的exosome包含有肿瘤相关抗原Mart-1[16]。由胃癌细胞、乳腺癌细胞、胰腺癌细胞分泌的exosome能表达人类表皮受体（HER）家族成员[17-19]。 　　Exosome的摄取 　　Exosome的摄取是一个依赖跨膜蛋白的主动过程[20]。最近有研究表明，四跨膜超家族整合素复合体能够大大促进exosome与靶细胞的结合[21]。此外，炎症环境亦可以增加膜表面受体分子如ICAM-1的表达，从而增强exosome与靶细胞的粘附力[22]。目前对exosome内陷相关机制的了解仍然知之甚少。T细胞分泌的exosome上的T细胞受体/CD3复合物与趋化因子受体CXCR4均暗示存在一种通过受体与配体相互作用产生的类似分泌信号[22]。此外，exosome可与靶细胞的细胞膜发生融合，将其运载的分子释放到细胞质中[23]。Exosome亦可以通过肌动蛋白细胞骨架和磷脂酰肌醇3激酶依赖的方式发挥吞噬作用[20]。但是，在这些生命活动中，exosome是如何靶向肿瘤细胞的、exosome是否存在亲器官性以及与疾病相关的的特异性成分有待进一步研究来阐明。 　　Exosome在肿瘤中的功能 　　Exosome在肿瘤的发展过程中扮演了双重角色。一方面，exosome可以调节机体局部和全身的环境促进肿瘤的生长和转移，而另一方面exosome也能诱发免疫系统产生抗肿瘤反应。由于所有具有异质性的肿瘤细胞都能分泌exosome，这就说明exosome中存在一些复杂的作用机制使exo