新型糖尿病治疗药物专利分析.docVIP

新型糖尿病治疗药物专利分析 　　糖尿病(Diabetes mellitus)是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前，糖尿病的治疗主要是饮食控制配合降糖药物(对于2型糖尿病)或者胰岛素补充相结合治疗糖尿病。糖尿病可以引起多种并发症，如低血糖症(hypoglyccmia)、酮症酸中毒(ketoacidosis，DKA)、非酮高渗性昏迷(nonketotichyperosmolar coma)。严重的长期并发症包括：心血管疾病、慢性肾衰竭(又称糖尿病肾病，是发展中国家成年人中血液透析的主要原因)，视网膜病变(又称糖尿病眼病，可致盲，是发展中国家非老龄成年人致盲的主要疾病)、神经病变及微血管(microvascular)病变。其中，微血管病变可能导致勃起功能障碍(阳痿)以及伤口难以愈合。而足部难以愈合的伤口则可能导致坏疽(gangrene)(俗称“糖尿病足)，进而导致患者截肢。 　　美国《新英格兰医学杂志》于2010年3月5日发布了《中国糖尿病患病率》报告，结果显示，中国糖尿病患者达到9240万人，患病率高达9.7％，这就说明，每10个成年人中就有一名为糖尿病患者。而潜在糖尿病患病率竟达到了15.5％。中国已经取代印度成为“糖尿病大国”。数据显示：内地城市II型糖尿病患者及其并发症的直接医疗成本为187.5亿元人民币，占全国医疗卫生总费用3.94％，且这一数据还在持续攀升。 　　目前，临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物及近来上市的噻唑烷二酮类药物、α－葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用不能完全控制糖化血红蛋白水平，难以维持长期疗效，不能针对病因有效缓解病情，以及存在安全性差、易产生肝毒性、体重增加等诸多问题。 　　二肽基肽酶IV(dipeptidyl－peptidase IV，DPP－IV)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽－1(glucagons－like peptide－1，GLP－1)降解、失活的关键酶之一，目前医学已经证实DPP－IV抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。 　　目前，DPP－IV抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP－IV抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的默克公司的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)和诺华公司的维大列汀(vildagliptin，Galvus)，2008年初提交上市申请的武田制药公司的阿洛列汀(alogliptin)。百时美施贵宝公司的沙克列汀(saxagliptin)，Ⅲ期临床研究已经结束，于2008年向FDA提交上市申请。葛兰素史克公司的地那列汀(denagliptin)处于Ⅱ期临床试验阶段。这些新药的出现为2型糖尿病的治疗提供了新的途径。 　　下面对上述DPP-IV抑制剂的在中国的专利保护情况进行分析。 　　 　　1　默克－西他列汀 　　2006年10月17日，默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列汀(sitagliptin，商品名JanuviaTM)作为首个DPP－IV抑制剂成功上市，2007年4月2日，美国FDA批准了sitagliptin和二甲双胍组合物Janumet在美国销售。2009年11月，国家食品药品监督管理局已正式批准捷诺维(磷酸西格列汀)在中国上市。该药是国内市场上第一个用于治疗2型糖尿病的DPP－IV抑制剂类药物。 　　对于西他列汀，默克公司已经建立起了完备的专利保护策略。其基本专X(“作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢眯唑并(1，2－A)吡嗪和四氢三唑并(4，3－A)吡嗪”)已经获得授权(授权日2006年12月20日)，随后，默克公司又陆续申请了化合物的制备方法200480007313.4(“通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法”)已经获得授权(授权日2007年9月26日)和200580010669.8(“对映体富集的β－氨基酸衍生物的制备方法”正在审查)，200680002872.5(“经不对称氢化制备手性β氨基酸衍生物的方法”，正在审查)；化合物的盐200480017544.3(“二肽基肽酶－IV抑制剂的磷酸盐”)已经获得授权(授权日2008年11月5日)，化合物的盐的晶体200480025043.X(一种二肽基肽酶IV抑制剂的磷酸盐新晶体)，已经获得授权(授权日2009年2月4日)：组合物200680014868.0(“治疗糖尿病和肥胖症的二肽基肽酶IV抑制剂和CBI受体拮抗剂的药物组合物”，还未进入实审)。可见，从化合物到制备方法、组合物以及后续的盐、盐的晶体等，默克公司