利多卡因凝胶经皮吸收动力学和药效学.docVIP

PAGE 1 利多卡因凝胶经皮吸收动力学和药效学研究 贾士聪作者简介：贾士聪，女，现工作单位：北京双鹤现代医药技术有限责任公司*通讯作者：Tel: (024 Email: dingpt@ 作者简介：贾士聪，女，现工作单位：北京双鹤现代医药技术有限责任公司 *通讯作者：Tel: (024 Email: dingpt@ （沈阳药科大学药学院，沈阳 辽宁110016） 摘要：目的 研究利多卡因凝胶的经皮吸收动力学以及药效学。方法 用经皮微渗析的方法测定大鼠真皮内药物浓度的变化，计算相关参数；用电刺激法考察药效，并与市售EMLA霜剂进行药效比较。结果 持续用药1小时，利多卡因经皮吸收动力学曲线在1.25小时达到峰值；起效时间与EMLA相近，局麻作用维持时间和局麻强度优于EMLA。结论 利多卡因凝胶具有良好的局麻作用；局部用药后，真皮中的药物动力学符合单室模型。 关键词：利多卡因；凝胶；经皮微渗析；药效 中图分类号：R969.1；R969.4 利多卡因（Lidocaine）是一种药效强、局麻作用维持时间长的酰胺类局麻药，在临床上广泛使用，目前国内只有注射剂和胶浆剂两种剂型，尚无皮肤外用制剂。利多卡因在体经皮吸收的研究及其产生局麻作用的皮肤中药物真实浓度的测定未见报道，本文旨在用经皮微渗析技术测定自制利多卡因凝胶皮肤局部给药后大鼠真皮中的药物浓度变化，并与药效学测定结果相结合，测定利多卡因产生局部麻醉作用的真皮中最低有效浓度。 材 料 与 方 法 药品与试剂 5%利多卡因凝胶（自制），EMLA霜剂（阿斯特拉公司，瑞士），生理盐水（沈阳志鹰制药厂），甲醇（色谱纯，山东禹王实业总公司化工厂），三乙胺、冰醋酸均为市售分析纯试剂。 实验动物 Wistar大鼠，雄性，体重180-220g，沈阳军区总医院动物中心提供。 实验仪器 高效液相色谱仪（日本岛津），KH-1微量泵控制器（中科院化学所）， LM-10线型探针（Bionalytical System Inc. USA），Oster电动剃毛刀（Oster Inc. USA），YSB-4G药理多用生理刺激仪（蚌埠医疗仪器厂）。 色谱条件及标准曲线[1] 色谱柱(ODS C18, 5?m, 250mm×4.6mm，Zorbax USA)，流动相为甲醇：冰醋酸：三乙胺：水（47：2：1：50），检测波长230nm，流速0.8?l/min，柱温35℃，进样量20?l。标准曲线为A=5725.5C-2582.5 (R=0.9999 1.020~16.32?g/ml) 经皮吸收动力学实验[2-5] 取200g左右的雄性大鼠，用25%的乌拉坦麻醉（0.4ml/100g ip）；剃除腹部鼠毛，将LM-10线型探针植入大鼠真皮中。在探针植入位置上方的皮肤表面按0.2g/cm2的给药量涂布利多卡因凝胶，微海绵包封。将生理盐水灌注液以1?l/min的流速泵入探针，平衡30min后，每隔30min取样，样品直接经HPLC检测。生理盐水灌注流速为1?l/min时，应用反向渗析法求得药物在体回收率为63.2%。 药效学实验[6,7] 将200g左右的雄性大鼠固定于鼠板上，用电动剃毛刀剃除腹部鼠毛。在腹部皮肤上固定一直径为2cm的圆周，将一电极置于圆心，另一电极于圆周上的每一个十等分点变动，调整生理刺激仪的输出电压，刺激持续时间为1秒。当输出电压为0时，刺激10次中有连续5次发出叫声者和输出电压为72V时，刺激10次中有连续5次不叫者弃去。筛选出合格大鼠，喂养7天后，将合格大鼠随机分为空白组、利多卡因凝胶给药组（给药量0.2g/cm2，微海绵包封）和EMLA对照组（给药量0.2g/cm2，微海绵包封），每组8-10只；调整生理刺激仪的输出电压，以刺激10次中有连续5次发出叫声为疼痛指标，测定空白鼠以及给药组、对照组给药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4小时的疼痛阈值变化。用疼痛阈值对时间作图，绘制药效曲线。 另外取合格大鼠分为空白组、给药组和对照组，每组8-10只，给药量0.2g/cm2，以固定刺激强度（高于空白组疼痛阈值5V的电压）对实验动物进行刺激，分别测定给药组、对照组凝胶剂的起效时间和药效维持时间。 结 果 1 经皮吸收动力学研究[8] 将测定的真皮中的药物浓度对t中作图，得到经皮吸收动力学曲线，图1为给药1小时后清除皮肤表面凝胶的动力学曲线，将其用3P87程序进行处理，发现利多卡因在真皮中的动力学比较符合单室模型一级吸收过程，应用残数法作图，求得其消除速率常数Ke为0.96h-1，吸收速率常数Ka为5.79h-1，说明利多卡因的经皮吸收与其在真皮中的消除相比要快得多。 Fig.1 The permeation kinetic profile of L