浅谈新型甘草酸制剂防治抗肿瘤药物肝损伤现状和进展.docVIP

浅谈新型甘草酸制剂防治抗肿瘤药物肝损伤现状和进展 　　摘要：抗肿瘤药物引起的肝损伤是临床常见的药物性肝损伤，也是临床医生的职业风险之一。近年来受到医学界的广泛关注。甘草酸制剂是一种抗炎类多功能的保肝药物，近年来逐渐被应用于抗肿瘤药物引起的肝损伤临床防治。本文对异甘草酸镁防治抗肿瘤药物引起的肝损伤的临床应用进行综述，现做如下分析总结。 　　关键词：甘草酸制剂；抗肿瘤药物；异甘草酸镁 　　据相关资料统计[1]，在我国抗肿瘤药物肝损伤占药物性肝损伤的4.7%，老人、女性和幼儿为主要发病人群。在中国医学中，中药在疾病的治疗中起到了重要的作用。甘草是其中常用的中草药，在药物的功效上，能够清热解毒、止咳祛痰、补脾益气、调和诸药。因此，在疾病的临床治疗中，中药治疗被广泛的使用。甘草中的甘草酸和黄酮类甘草甙含有活性成分，其中的甘草酸是研究人员在1948年从三草中提取出的一种三萜皂苷类物质，具有抗炎、抗菌、抗变态反应、抗癌等作用，随着对甘草酸的深入研究发现，其具有增加肝脏解毒能力的作用，能够对肝细胞炎症起到抑制的作用，减小多种疾病对肝脏细胞造成的伤害[2]。 　　1 抗肿瘤药物引起的肝损伤 　　1.1认识药物性肝损伤 药物性肝损伤（DILI）是患者在临床使用药物的过程中，由于药物本身或代谢产物引起肝脏细胞发生毒性反应，进而对肝脏造成了损伤。在人体的机体功能中，肝脏起到代谢和解毒的作用，但在受到基础性疾病、药物作用、代谢产物损伤、遗传基因突变等因素的影响后，肝脏的代谢和解毒功能受到了不同程度的损伤。肝脏在受到损伤后，从开始的没有任何症状到临床出现发热、黄疸、肝区疼痛等，当症状发展严重时，如果没有及时救治时，肝脏就会急性衰竭进而导致死亡。药物性肝损伤临床分为急性损伤和慢性损伤两种，轻者在停止使用药物后能够自行恢复，重者则需要积极的治疗、抢救。药物性肝损伤的发生人群既可能是无肝病史的健康者，也可能是有严重疾病史的患者。造成肝损伤的药物用量既可能是正常用量的情况，也可能是超量用药的情况。 　　目前，药物性肝损伤发生的机制还没有完全了解清楚，但经临床研究发现，主要是3种途径导致的损伤。①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接作用；②免疫特异质及代谢特异质对肝细胞造成的损伤；③其他因素，如氧化应激反应、线粒体失能、静脉闭塞等对肝细胞的损伤[3]。 　　对于药物性肝损伤，我国临床标准使用的是医学科学国籍组织委员会（CIOMS）指定的。2005年美国食品药品监督管理局（FDA）药物肝毒性委员会修订，临床分型共三种，肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。肝细胞损伤型是ALT超出2倍正常值上限或者ALT升高的倍数和ALP升高≥5；胆汁淤积型是ALT超出2倍正常值上限，ALP或ALT升高≤2；混合型是ALT高出正常值的上限2倍以上，同时ALP升高，升高倍数在2～5。患者肝损伤的类型与年龄有着直接的关系，肝细胞损伤型通常是年龄较小的人易患，胆汁淤积型通常是年龄较大的人易患。如Spraggs等[4]报告在转移性乳腺癌患者中，发现HLA-DQA1*02：01等位基因是分子靶向药物拉帕替尼引起药物性肝损伤异常的危险因素，ALT升高超过3倍正常值上限，DQA1*02：01对出现肝功能异常的阴性预测值和阳性预测值分别为0.97和0.17。 　　1.2抗肿瘤药物引起的肝损伤 在导致肝损伤的药物中，抗肿瘤的药物中包括具有细胞毒性的药物、对分子起到靶向作用的药物，传统的中药和中药制剂。之所以临床上抗肿瘤药物会造成肝损伤情况，是因为在用药时门诊、基层医院对患者的用药情况没有重视，没有严密观察、记录患者用药后的情况，并且没有严格评价、统计。导致肝损伤的抗肿瘤药物中，顺铂（PDD）、吉西他滨（GEM）、阿糖胞苷（Ara-C）占据了药物种类中的前3位，而且通过对用药方式的观察发现，采用静脉用药方式导致肝损伤的比例最高，在用药后的2 w内就会发生。此外，利妥昔单抗联合化疗在治疗淋巴瘤的过程中，激活了乙型肝炎病毒（HBV），造成了肝损伤，严重时会导致患者出现爆发性肝炎、肝衰竭，导致死亡。这项研究的报告是中国医师首先提出的，在提出后引起国际医学界的重视，经临床证实后被认可。确认患者使用抗肿瘤药物后，潜在的乙型肝炎病毒会被诱发，然后为治疗肝炎病毒停止抗肿瘤的治疗，而肿瘤也因此复发，造成患者的死亡情况极为常见。因此，美国FDA在2004年发出警告，在患者临床使用利妥昔单抗治疗肿瘤前，必须对患者进行乙型肝炎病毒的筛查工作，如果患者是携带乙型肝炎病毒或有乙型肝炎病史，在抗肿瘤治疗过程中或者治疗结束后的数月内，要密切监测患者的肝功能和乙型肝炎DNA的各项指标，防止乙型肝炎病毒被激活，对病毒进行积极的治疗。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国肝脏疾病研究协会（AASLD）同样对治疗提出建议，患者最好在接