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热疗在膀胱癌治疗中应用 　　膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升的趋势。根据膀胱肿瘤浸润的深度可分为非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌。其中非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占初发患者的70～80%，手术治疗主要采用经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。由于肿瘤的多发性及侵袭性，膀胱癌电切术后复发率高，一般采用定期膀胱灌注药物来预防肿瘤复发和进展，但总体疗效并不十分满意[1，2]。 　　热能对于肿瘤奇特的治疗作用在古代已被人们所发觉，近年来在现代物理和电子工程学、分子生物学、分子免疫学发展的促进下，肿瘤热疗物理学、生物学等基础研究的不断深入，热疗（hyperthermia）这一古老而又新兴的治疗手段，由于其有别于常规治疗手段的机制，越来越显示了其在肿瘤治疗中的地位。 　　1肿瘤热疗的机制 　　肿瘤热疗（hyperthermia）是指采用物理方法使肿瘤、肿瘤所在区域或全身的温度升高，通过一系列生物学效应，使肿瘤细胞损伤（非凝固性坏死），联合放疗或化疗进行治疗的技术。包括深部热疗（区域性热疗）和全身热疗，其加热的物理因子包括射频、微波、激光、超声、电容、电磁等，治疗途径包括非侵入和经生理性腔道等。热疗对肿瘤细胞的作用可大致分为两类，即直接的细胞毒作用与间接的免疫激活作用[3]。 　　高热对癌细胞直接的细胞毒作用包括[3，4]：使癌细胞膜受到破坏，改变了细胞膜的通透性，低分子蛋白外溢，导致细胞破坏；使癌细胞骨架排列紊乱，失去完整性，导致细胞破坏；抑制了脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白质的合成，致使癌细胞增殖得到抑制，导致癌细胞的死亡；使癌细胞中溶酶体的活性升高，加速癌细胞的死亡；高热抑制了癌细胞的呼吸，导致无氧糖酵解增加而引起乳糖增加，酸度的增加又促进溶酶体活性增高，最终导致癌细胞的死亡。 　　其次在一定范围内的持续高温可以激活并增强机体的免疫系统[5]。树状突细胞，自然杀伤细胞和吞噬细胞可以直接通过高温被激活，它们在抗肿瘤免疫系统中发挥关键作用。被激活的树突状细胞，巨噬细胞及细胞毒性 CD8+T 淋巴细胞介导释放一种促炎症细胞因子和白介素均可增加对肿瘤细胞的杀伤能力。热休克蛋白也在高温中表达增加，热休克蛋白在肿瘤细胞表面与其受体结合，可以帮助免疫系统细胞对肿瘤细胞进行识别并可加强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力。高温导致细胞间黏附分子表达增加，激活固有免疫系统，也可增强自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的杀伤能力。 　　2热疗在膀胱癌治疗中的应用。 　　目前膀胱癌主要采取以手术为主的综合治疗。对于NMIBC 患者，行TURBT术后常规行膀胱灌注可有效降低术后复发及进展的风险。但在临床中， 此类患者复发率仍在 37%左右，约有10%患者术后病情进一步发展。研究表明，高温既可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒作用（增强效应），也可以增强药物对肿瘤细胞的毒性（协同作用）。其协同机制为：①高热可使肿瘤外周血液循环增强，微血管和组织细胞渗透性升高，有助于药物进入肿瘤组织内；②高热使肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质出现结构改变、细胞膜通透性增强，有助于药物进入细胞内；③高热使DNA的分子结构受到破坏，从而减少肿瘤细胞产生耐药性[6]。 　　临床研究表明，在高温条件下，药物在化疗中的效果被极大提高，如环磷酰胺、顺铂、阿霉素、丝裂霉素 C 及吉他西宾等[7]。Colombo R[8]等发现 TURBT膀胱热灌注化疗和 TURBT单纯膀胱灌注化疗相比，肿瘤复发率降低 59%，另外膀胱热灌注化疗还可以降低浸润癌的发展风险。在一项长期（10 年）的研究资料显示，膀胱热灌注化疗10 年无病生存率明显高于单纯膀胱灌注化疗[9]。 　　膀胱癌热化疗实行的方式并不完全统一。Colombo R[8]等研究结果显示，该方案较常规治疗效果好，临床及组织学评价证实这种疗法的安全可行。杨德安等[10，11]报道用蒸馏水加入噻替哌150mg后置于改造后的超级恒温水浴箱内，由接触温度计把温度调节在50～52℃，三腔气囊尿管插入膀胱并固定，其进水管道和出水管道分别连接于超级恒温水浴的出水口和进水口，在微型电机的驱动下，使上述已经加温的液体不停顿地循环于超级恒温水浴和膀胱之间，治疗2h/次，隔天1次共治疗次12次。治疗后经自身比较复发间隔延长，肿瘤数目减少。 　　治疗过程中最常见的不良反应是膀胱痉挛和不适，下尿路症状及血尿是另一常见不良反应。这些不良反应通常比较轻微，经简单治疗后症状可消退。尿道狭窄及尿失禁是比较少见的并发症，若患者原有尿道病变或严重前列腺疾病，膀胱灌注热化疗有可能加重病情发展[8]。