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瘦素对骨及软骨作用研究新进展 　　摘要：由OB基因编码的分子量为16-KD的瘦素，是一种与食欲和代谢相关的激素。它作用于下丘脑，目前研究认为它是由白色脂肪组织分泌的。因此肥胖患者体内瘦素含量要高于正常体重者，而由于高水平瘦素的持续作用，导致了其特异性受体敏感性降低。在不断的研究过程中，还发现瘦素是一种作用于中枢和外周的多效性激素，并通过中枢和外周机制影响摄食、骨量、软骨修复、脂质、糖代谢、产热、生殖和内分泌等功能。 　　关键词：瘦素，骨，软骨，保护 　　瘦素缺乏时会导致小鼠许多症状的出现，如体重增加、骨密度改变、血糖异常、不育以及体温波动异常等。通过瘦素的治疗，上述表现可以减轻。瘦素因有可能在骨与软骨的保护与修复过程中发挥作用而越来越被关注，成为一新的研究热点。本文将对近些年来瘦素对骨代谢及软骨影响的最新进展做一综述。 　　1瘦素受体 　　瘦素通过结合到其特异性的受体（OB-RS）发挥作用，OB-RS通过选择性剪切分为几种亚型，表达不同的生物活性，并在中枢及外周器官介导瘦素发挥作用。由Lep基因编码的长链形式（LRb）是主要的受体，存在于下丘脑的各个区域。在LRb上磷酸化的Tyr-1077和Tyr-1138吸引并激活潜在的转录因子STAT3和STAT5，LRB也常磷酸化为Tyr-985，它们与SOCS3结合减弱LRb信号。瘦素受体的短链形式，几乎分布在所有的外周组织中。包括卵巢、前列腺、睾丸、骨及软骨组织。提示瘦素对这些组织器官有着直接的影响。 　　2瘦素对骨的影响 　　2.1瘦素对骨的作用 　　瘦素是骨代谢的主要调节因子，维持在骨发育过程中代谢的平衡。但其在啮齿类动物及人类的骨质量的影响实验中，实验的结果和数据是矛盾的。 　　（一）瘦素对骨的正性作用 　　在兔下肢骨折愈合过程中，瘦素促进骨折处生长因子的产生，增加骨小梁的形成，从而使得骨折处愈合时间缩短；在骨皮质层的矿质化受阻病变。通过瘦素的治疗可以减轻甚至完全恢复；瘦素缺乏型小鼠在腰椎骨矿物含量增加。而其他部位的骨基质中有机物和无机物流失严重，如胶原合成减少，钙―磷固体结晶形成的羟基磷灰石分解加速。与正常小鼠相比，这种小鼠，由于较股骨皮质矿物和有机物含量相对较低，密度和柔韧可屈方面的变化，使骨强度结构完整性受损。在这种情况下，动物的股骨长度和骨密度可以通过注射瘦素增加；瘦素通过内分泌系统对骨也有一定的正性作用。绝经期机体内分泌系统会发生改变。这些改变导致骨骼中无机物晶体和非晶体形式平衡受到破坏，骨负荷能力减弱。易发生较大的变形甚至骨断裂，电镜扫描见骨小梁变细，骨板层结构紊乱。注射瘦素后，患者血清降钙素增加，抑制骨吸收作用。不稳定骨钙流失减少，拮抗骨的溶骨作用。 　　（二）瘦素对骨的负性作用 　　通过组织形态计量学分析，发现新生骨的表面骨母细胞较多，电镜下见骨母细胞内被粗面内质网占据，且有基质生成，说明骨形成活跃。而侧脑室注入瘦素后，则表现为新生骨密度降低，骨母细胞内粗面内质网减少；瘦素会使骨基质内有机物和无机物含量下降，软骨与骨交界处矿化和基质退化，骨小梁厚度减少，抑制骨形成并降低骨力学性能。 　　3-6月龄的瘦素缺陷小鼠与野生型（WT）小鼠相比。在皮质骨中有较厚的骨小梁和较高的骨形成率。同样，组织形态计量学分析也表明，缺陷型小鼠的骨小梁体积增加了近两倍。此外，对6月龄的上述两种品系小鼠，和去卵巢小鼠的长骨生物力学分析，发现ob/ob小鼠比去卵巢小鼠的骨骼更硬。这种瘦素缺陷导致的高骨质量的表型，影响体内所有的骨骼，导致大量增加骨形成。 　　阻断瘦素后，椎体骨质羟基磷灰石晶体不断形成，提示骨的钙化增加。检查见骨体积分数、骨密度、骨小梁厚度和数量明显高于对照组。然而骨小梁的厚度虽然有所增加，但不明显。同时，PEG-SMLA（阻断剂）处理的小鼠骨骼也会显示力学性能的变化。通过测试胫骨的弯曲强度，发现两组在第一月底治疗的胫骨的力学性能有显著差异。PEG-SMLA处理的骨骼有显著较高的最大荷载，整骨的韧度，AUC（衡量骨断裂所需的能量）和屈服荷载。 　　2.2瘦素对骨代谢的作用途径 　　目前瘦素的作用机制仍存在争论，瘦素可能通过多种机制作用于骨，目前被接受的观点包括两个。途径一：间接地通过对神经内分泌轴的影响或/和直接作用于成骨细胞和破骨细胞；途径二：也有人认为瘦素发挥作用仅通过神经途径进行。 　　途径一：瘦素通过影响降钙素、和IGF-1等因子作用于骨。绝经期女性通常伴有低转换性骨质疏松病。检查见骨胶原和基质合成减少。使用下丘脑注射瘦素治疗，降钙素水平升高，从而骨质疏松症状缓解；生长因子缺乏使破骨细胞中溶酶体增加。瘦素也抑制上述情况的发生；瘦素也可与直接作用与骨表面受体。促进基质成分与磷灰石与骨矿质化边缘结合，直接诱导成骨。 　　途径二：瘦素通过