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糖尿病肾病与单核细胞趋化蛋白1关系研究进展 　　【关键词】 糖尿病肾病；MCP1 　　中图分类号：R587.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn2014.06.025 　　糖尿病肾病（DN）的发病机制复杂，其中涉及多种因素环节，如炎症介质、遗传性因素、糖脂代谢紊乱、血流动力学异常等[1]。近年研究显示DN的发病与单核巨噬细胞广泛浸润在肾组织中有关，而单核细胞趋化蛋白1（MCP1）作为聚集和活化单核巨噬细胞的主要因子，可作为一种标志物来检测DN的进展[2]。在糖尿病状态下，伴随着单MCP1表达的明显增加，肾脏功能也出现明显减退。DN患者存在明显应激反应，可致MCP1表达显著升高，肾功能出现急剧恶化[3]。大鼠实验显示在链脲佐菌素（STZ）诱导的2型DN大鼠肾组织中，MCP1表达增强且可导致肾损伤，参与DN早期的发展[4]，虽然Leprdb/db小鼠的2型糖尿病发展、胰岛素抵抗、肥胖等情况并没有受MCP1低水平影响，但是却减少了单核/巨噬细胞在肾组织中的募集和延缓了DN肾损伤的进展[5，6]。由此可见，MCP1在DN肾脏损害中起重要作用。现就MCP1与DN关系的研究进展综述如下。 　　1 DN中影响MCP1产生的因素 　　糖尿病引起的代谢紊乱、氧化应激等因素均可刺激肾组织中MCP1表达增加，造成肾功能减退，且MCP1含量与肾组织损伤呈正相关，于机体是有害的。在DN中影响MCP1的产生因素有很多，最常见的有以下五个因素： 　　1.1 高血糖 　　慢性持续性高血糖是DN发病的根本原因。高糖基化血红蛋白和高血糖均可刺激系膜细胞异常表达MCP1。在高糖作用下，红细胞内的血红蛋白发生连续缓慢的非酶促反应而形成的糖化血红蛋白，是衡量血糖控制情况的重要指标，在诊断DN中起到重要作用[7]。 　　1.2 高血脂 　　高糖状态常可引起血脂代谢紊乱，其中参与DN发生发展最主要的因素是极低密度脂蛋白胆固醇（VLDLC）的升高。系膜细胞在含有VLDLC的培养基中表达和分泌的MCP1mRNA、MCP1均显著升高。其作用机制是通过介导钙离子依赖的蛋白激酶C（PKC）途径和激活NFκB信号转导途径来诱导MCP1表达和巨噬细胞募集，从而引起肾损伤。 　　1.3 肾素血管紧张素系统（RAS） 　　大量基础和临床实验表明，DN发生发展的重要机制之一是RAS的过度激活，且应用RAS阻断剂可明显减少DN蛋白尿和延缓肾损伤的进展[8]。AngⅡ不仅是RAS的主要活性物质，还是能激活NFκB的主要因素，其与高血糖刺激肾组织高表达MCP1有密切关系，即高血糖通过激活AngⅡ，使其活化NFκB，从而调控MCP1的表达。另外，AngⅡ还可刺激系膜细胞表达MCP1mRNA增加和蛋白合成增加，并且两者间具有浓度依赖关系[9]。AngⅡ作为参与DN足细胞损伤和蛋白尿产生的关键因子，与其发生发展密切相关，但不同种族间有一定的差异[10]。 　　1.4 氧化应激 　　目前证实糖尿病患者在高血糖状态或者血糖波动范围大的情况下存在明显的氧化应激反应[11]。持续的高血糖及由之引起的非酶促糖基化终末产物（AGEs）增加，可刺激体内氧自由基（ROS）过多产生，使氧化应激增强，引起肾脏损伤[12]。认为DN患者肾组织中增加的氧化应激反应可以刺激MCP1的表达，加重肾脏损害。 　　1.5 蛋白尿 　　DN的特征是持续性蛋白尿，且白蛋白尿是DN的常用检测指标。研究认为DN患者蛋白尿增加的原因有两个：①高水平脂蛋白可使蛋白尿增加[13]；②ROS作用于AngⅡ使肾小球毛细血管跨膜压提高，增加蛋白尿[14]。动物实验证明蛋白尿增加可使近曲小管细胞（PTCs）蛋白超负荷，且引起PTCs分泌MCP1至肾小管间隙中，促进肾脏损伤。 　　2 MCP1在DN中的作用机制 　　MCP1可介导单核巨噬细胞迁移并进入肾组织中，聚集于肾组织中的单核巨噬细胞可释放多种损害其功能的物质，包括IL8、ROS、一氧化氮和转化生长因子等[15]。在DN中MCP1除引起肾进行性损伤外，还促进肾的纤维化[16]。MCP1促进DN发生发展主要通过以下途径：①激活NFκB，NFκB和MCP1表达水平升高均参与了DN发生发展过程，通过阻断NFκB信号转导途径[17]，可下调MCP1表达水平，从而明显延缓DN的发生发展过程；②使单核细胞激活，促进肾小球纤维化和肾小管间质瘢痕化，导致DN形成；③促进多种生长因子如结缔组织生长因子（CTGF）等合成和释放，导致肾小球纤维化；④使蛋白水解酶激活，增加ROS的生成，从而导致血管内皮细胞损伤。 　　3 MCP1与DN诊断关系 　　MCP1是参与DN发生发展的重要因素，可作为DN早期诊断和病情判断的重要实验室参考指标。早期DN诊断