第10号染色体缺失磷酸酶和张力蛋白同源基因在口腔鳞状细胞癌中作用.docVIP

第10号染色体缺失磷酸酶和张力蛋白同源基因在口腔鳞状细胞癌中作用 　　[摘要]第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因（PTEN）可通过信号转导通路调控细胞周期，影响细胞的生长发育和程序性死亡，参与调节细胞的迁移和黏附，维护免疫系统的稳定。在口腔鳞状细胞癌（OSCC）的发生发展过程中，可能并不存在PTEN基因的突变和缺失，却可能与PTEN mRNA表达水平降低有一定的关系。PTEN蛋白在健康黏膜和口腔黏膜下纤维性变（OSF）到OSCC的不同组织学类型标本中表达逐渐下降，是OSF的发病机制和恶性转化机制中的重要分子事件。PTEN蛋白与OSCC的组织学和生物学行为有关，可作为其未来的预后指标。在多种肿瘤中，各种调控所导致PTEN蛋白的低表达，影响PTEN蛋白参与的多级信号转导，导致其在协调细胞周期进展，控制程序性细胞死亡及细胞黏附，抑制癌细胞转移和增殖等方面难以发挥预期的作用。 　　[关键词]口腔鳞状细胞癌；癌前病变；第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因；表达；调控；信号转导机制 　　[中图分类号]Q 786 [文献标志码]A [doi]10.7518/gjkg.2015.03.021 　　第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homology gene deletedon chromosome ten，PTEN）是迄今发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因，不仅可以通过信号转导通路调控细胞周期，影响细胞的生长发育和程序性死亡，而且可参与调节细胞的迁移和黏附，维护免疫系统的稳定。PTEN基因的功能丧失与许多人类癌症有关，作为继P53和成视网膜细胞瘤（retinoblastoma，Rb）基因之后重要的抑癌基因，已成为当前研究的热点。本文就PTEN分别在基因、mRNA和蛋白质水平上在口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）和OSCC癌前病变中的表达调控，发挥抑癌作用的信号转导机制等研究进展作一综述。 　　1.PTEN基因在OSCC中的表达 　　在胶质母细胞瘤和前列腺癌等肿瘤发生发展过程中，PTEN基因主要表现为突变或缺失。在OSCC及其癌前病变中，对PTEN因突变的研究较少，目前还没有一致的看法。Chen等利用差异显示聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）和DNA直接测序的方法，在28例OSCC患者的组织标本中将PTEN基因的9个外显子完整的扩增出来，结果却没有一例显示出PTEN基因的纯合性缺失。他们认为，PTEN基因的纯合性缺失可能不是OSCC的特征。Mavros等同样认为，PTEN基因的纯合性缺失在OSCC中罕见。李倩等却以PCR和DNA测序法检测了42例OSCC标本中PTEN基因第3、5、6和8外显子的突变，结果在2例OSCC的低分化组织中发现PTEN基因的第5外显子突变。值得注意的是，在人第9号染色体上存在的一个PTEN假基因（PTENl），与功能性PTEN基因的编码区有98%的同源性，它有mRNA的转录却没有假基因蛋白的翻译；所以，在分析PTEN基因突变，特别是在对cDNAN板进行突变和缺失分析的时候，必须排除PTEN1的干扰。综上所述，在OSCC的发生发展过程中，可能并不存在PTEN基因的突变和缺失。 　　2.PTENmRNA在OSCC中的表达调控 　　基因转录后，PTENmRNA在各种恶性肿瘤中的表达不一。在OSCC中，虽然没有足够的证据表明PTEN有基因表达的改变，但李倩等发现在0SCC组织中，PTEN mRNA表达水平明显低于其配对的健康组织。该结果提示：OSCC的发生发展可能与PTEN mRNA表达水平降低有一定的关系；PTEN基因突变或缺失在OSCC的发生中可能并不起主要作用，而表观遗传机制导致PTEN基因表达抑制更为重要。 　　PTEN基因的5’端非翻译区含有多个CpG岛，PTEN基因可通过甲基化下调其mRNA的表达，从而在mRNA水平调控PTEN蛋白的表达。Alyasiri等在100例印度OSCC患者的组织学标本中以甲基化特异性PCR检测PTEN基因甲基化状态时发现：PTEN基因启动子的甲基化在总的肿瘤标本中35%呈阳性，65%呈阴性；在发生甲基化的OSCC标本中，低、中、高分化的标本分别占82%、32%和24%，且统计学分析表明，肿瘤的分化程度与PTEN基因启动子甲基化明显相关。他们认为，PTEN甲基化对OSCC的发生发展意义重大。在Kurasawa等的研究中，同样得出了PTEN mRNA在OSCC细胞系中低表达的结果，而且在4株PTENmRYA低表达的OSCC细胞系中，用去甲基化试剂恢复了PTEN mRNA的正常表达量，而用PCR-单链