糖尿病肾病足细胞表型转化及其干预研究现状.docVIP

糖尿病肾病足细胞表型转化及其干预研究现状 　　[摘要] 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管病变中最常见的严重并发症之一，近年来DN逐步成为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的首要原因，但是DN的发病机制迄今为止尚未完全阐明。蛋白尿是DN的主要临床特征，也是导致DN恶性进展的重要因素。近年研究认为，足细胞表型转化可能是导致DN早期蛋白尿形成的关键因素。基于此，本文对足细胞表型转化的相关生物学特点、信号通路、与蛋白尿之间关系以及缬沙坦和雷公藤内酯醇干预表型转化可能存在的机制进行综述。 　　[关键词] 糖尿病肾病；足细胞；表型转化；缬沙坦；雷公藤内酯醇 　　[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）35-0157-04 　　DN是糖尿病常见和严重的微血管并发症，研究显示DN的发生率在病程10年以上的1型糖尿病患者中占到30%～40%，是1型糖尿病的首位死亡原因；其在2型糖尿病患者中发生率约为20%，是仅次于心、脑血管动脉粥样硬化之后的死因[1]。近20年来DN的发病率呈增高趋势，DN在欧美等发达国家占ESRD的25%～42%，在发展中国家如印度超过了0.8%[2]，在中国更达到了13.5%。部分大中城市DN导致的ESRD已经成为透析人群的首位原因[3]。DN的基本病理改变是肾小球增大，系膜细胞增生，基底膜增厚和细胞外基质在肾小球、肾小管聚集，从而引起肾小球高滤过和蛋白尿，最终导致进行性肾小球硬化和肾小管-间质纤维化[4]。 　　1 糖尿病肾病与蛋白尿 　　DN早期表现为微量白蛋白尿，然后出现大量蛋白尿，最终发展成ESRD。蛋白尿是DN的主要临床表现，也是DN进展的独立危险因素。蛋白尿本身可以加重肾小球硬化和肾小管-间质纤维化，蛋白的滤过和重吸收引起炎症和血管活性物质的释放，导致纤维增生、间质炎症和系膜细胞损伤。研究显示，只要蛋白尿的水平下降50%，ESRD的危险性就能下降61%。因此探讨蛋白尿发生机制具有非常重要的临床意义[5]。目前研究认为，DN蛋白尿的发生机制除了肾小球血液动力学异常、肾小管-间质的损伤、血管内皮生长因子的调节作用和晚期糖基化终末产物与循环蛋白交联等因素外，肾小球滤过膜的破坏成为DN蛋白尿生成的首要原因[6]。近五年来，滤过膜最外层-肾小球足细胞（podocyte）的研究逐渐引起国内外学者的关注。 　　足细胞是位于肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）外高度分化的上皮细胞，它与GBM、毛细血管内皮三者组成了肾小球滤过膜屏障。足细胞邻近的足突相互交叉连接形成栅栏状结构为裂孔，直径约4～11 nm，孔上覆盖一层厚4～6 nm 的裂孔隔膜，称为肾小球足突间裂孔隔膜（glomeroular basement membrance，GPSD），其组成的蛋白主要有nephrin、podocin、CD2AP和ZO-1等，GPSD和其表面带负电荷的唾液酸糖蛋白共同组成了机械屏障和电荷屏障[7-9]。GPSD是阻止血浆蛋白滤出的最后屏障，在维系肾小球滤过膜的完整性中发挥重要作用。国外许多糖尿病动物模型和细胞实验已经提示高糖会引起足细胞发生表型转化导致足细胞结构和功能的破坏，从而导致DN蛋白尿的发生和发展[10]。足细胞表型转化已成为近年来研究蛋白尿形成和肾脏纤维化机制的热点。 　　2糖尿病肾病的足细胞表型转化 　　2.1足细胞表型转化概况 　　足细胞的表型转化是指在持续低强度、进行性的有害刺激诱导下，足细胞可由上皮细胞向间充质细胞转分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），导致足细胞的上皮特异性丧失而失去功能，而转换成的间充质细胞，成为细胞外基质（extracellular cell matrix，ECM）产生大量纤维细胞与肌成纤维细胞。该过程即足细胞表型转化（phenotypic transformation），导致足细胞的受损和滤过屏障的破坏，形成蛋白尿[11，12]，最终导致进行性肾小球硬化和肾小管-间质纤维化。越来越多的研究显示，足细胞EMT可能是导致足细胞功能丧失、大量蛋白尿及肾小球硬化的共同起始途径[13]。 　　2.2足细胞表型转化的生物学特点 　　足细胞发生EMT的证据，可由蛋白标志物的改变体现，如上皮细胞标志蛋白nephrin、podocin、NEPH1、CD2AP、ZO-1和P-cadherin等的表达减少，间充质细胞标志蛋白desmin、ILK、FN、MMP-9和FSP-1等表达增加，提示了转分化的发生[14，15]。这类标志物的波动已在实验中获得了部分证明。Wu Y等[16]