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线粒体融合分裂与心肌缺血再灌注损伤研究进展 　　[摘要]线粒体是真核细胞中一种高度动态变化的细胞器，这种网络结构的动态平衡受线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2），视神经萎缩蛋白1（OPA1）和动力相关蛋白1（Drp1）的调节，并对线粒体的结构和功能有着重要的作用。心肌细胞因其高耗能性而富含线粒体，线粒体融合、分裂的动态平衡在心肌细胞的能量代谢过程中起着关键的作用。目前的研究普遍认为，心肌细胞能量代谢障碍是心肌缺血再灌注损伤的始发环节。因此，由线粒体融合、分裂异常引起的功能障碍与心肌缺血再灌注损伤密切相关。 　　[关键词]线粒体；融合与分裂；心肌细胞；缺血再灌注损伤 　　中图分类号：R3632；R5418文献标识码：A文章编号：1009_816X（2017）06_0463_04 　　doi：103969/jissn1009_816粒体在真核生物细胞内主要通过氧化磷酸化作用，合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）为各种生命活动提供能量，是细胞的能量工厂。细胞内线粒体是一种处于高度运动状态不断进行融合与分裂过程的细胞器，它会随着细胞的不同生理状态而发生适应性的改变[1]。线粒体融合、分裂之间的动态平衡对细胞正常生理功能，尤其是高能量需求的心肌细胞更为重要，这是因为线粒体占了心肌细胞总体积的30%，经氧化磷酸化作用每天可产生6kg左右的ATP以维持心脏的正常功能[2]，这足以证明线粒体融合、分裂在心肌细胞的能量代谢过程中是至关重要的[3]。目前的研究认为，心肌能量代谢障碍是心肌缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）的始发环节[4]，而相关的研究证实，由线粒体融合、分裂异常引起的线粒体功能障碍与IRI密切相关。 　　1线粒体融合、分裂相关蛋白的分子结构 　　11线粒体融合相关蛋白的分子结构：线粒体是一种多功能、双层膜结构的半自主性细胞器，它的融合包括线粒体外膜（outer mitochondrial membranes，OMM）的融合和线粒体内膜（inner mitochondrial membranes，IMM）的融合。在哺乳动物中，线粒体外膜融合的分子学基础是Mitofusin1（Mfn1）和Mitofusin2（Mfn2），两者具有相似的分子结构，即N_末端保守的三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）酶结构域、C_末端的跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）及TMD两侧的1个疏水基团，即卷曲螺旋式的七肽重复序列（heptad_repeat domain，HR1/2）。在线粒体外膜融合过程中，2个邻近线粒体外膜上的Mfn1和Mfn2相互连接以启动线粒体外膜的融合。视神经萎缩蛋白1（OPA1）介导线粒体内膜的融合，其含GTP酶结构域，中间区和GTP酶效应结构域这三个保守的结构域。研究证明，OPA1在线粒体融合过程中，既能保证线粒体内膜结构的稳定，还可参与线粒体嵴的重构[5]。 　　12线粒体分裂相关蛋白的分子结构：在哺乳动物中，一种分子质量为80kD的动力相关蛋白1（dynamin_related protein1，Drp1，酵母中为Dnm1）参与线粒体的分裂过程[2，6]。Drp1是一种可溶性胞质蛋白，含N_末端的GTP酶结构域，中间区的Dynamin同源结构域和C末端的GTP酶效应结构域，经以螺旋微丝的方式缠绕于线粒体的微管周围。细胞质中的Drp1介导线粒体的分裂过程，它在线粒体外面形成一个环形结构，并进一步收缩，将线粒体分成两个子线粒体[1]。近来的研究发现，线粒体分裂蛋白1（fission 1，Fis1），线粒体分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）和线粒体动力蛋白Mid49/51（mitochondrial dynamics protein of 49 and 51 kD）有利于Drp1的募集，且它们作为受体样蛋白可单独将Drp1募集至线粒体外膜而互不影响[7，8]。Fis1是一种分子质量为17kD的小分子蛋白，其N_末端暴露于细胞质，含多种TPR基序（Tetratricopeptide repeat motif），经C_末端的TMD锚定于线粒体外膜，通过与Drpl相互作用，促进线粒?w分裂。Mff与Fis1类似，也是通过C_末端的TMD嵌入线粒体外膜。Fis1和Mff除募集Drp1外，它们还可以在线粒体分裂过程中，促进Drp1在线粒体外膜自主装呈螺旋结构[8]。一个有趣的研究结果是Mff和Mid49/51在线粒体外膜Drp1的GTP酶活性上具有截然不同的作用效果，Otera等[9]的研究表明，Mff能将Drp1募集至线粒体外膜