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自身免疫性脑病相关癫痫持续状态研究进展 　　摘要：癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是最严重的癫痫发作形式，是神经科常见急症，死亡率高。它的潜在病因是决定患者预后的重要因素。针对自身免疫性脑病这一不常见SE病因，我们回顾近年来的相关研究进展，并探讨其致病机制。 　　关键词：癫痫持续状态；自身免疫性脑病；病因学 　　某些特定的SE病因与长时程的癫痫发作一道，同为显著SE增加患者死亡率的危险因素，故正确、及时的病因诊断及对因治疗，与尽早终止癫痫发作具有同样关键的临床效益[1，2]。研究者们从新发癫痫者血清、脑脊液中检出越来越多种类的自身抗体，这类抗体作用于神经细胞膜、突触蛋白等部位，伴或不伴有潜在肿瘤性病灶，其中很大部分患者在临床上表现为SE，需紧急医疗干预。这极大地改变了SE的病因诊断策略。 　　1 抗体介导的SE 　　Holzer等[3]向全欧12所在SE诊疗方面经验丰富的医疗机构分发了调查问卷，收回来自7个神经中心共13例确诊为抗体介导的癫痫持续状态（antibody-mediated status epilepticus，AB-SE）的成年患者资料。其中女性患者12例（92%）；7例患者表现为复杂部分性发作，5例为全面性发作，仅1例为单纯部分性发作；3例患者被找出肿瘤灶（2例卵巢畸胎瘤，1例小细胞肺癌），1例确诊桥本氏脑病；由首发症状进展为SE的潜伏期在0～11个月不等，7例（53%）在起病1w内发生SE；SE病程从2h～12年不等，3例少于1个月，大部分（9例）持续1～4个月。实验室检查方面，抗甲基门冬氨酸（Nmethyl-d-aspartate， NMDA）受体抗体检出率最高，在8例患者血清中呈阳性，其中7例的脑脊液中同时检出；2例患者血清中抗体阴性，但脑脊液中的寡克隆带仍提示自身免疫源性病因；寡克隆带共在9例（69%）患者脑脊液中被检出。预后方面，8例（62%）患者完全康复，3例死亡，其余2例女性患者在对抗癫痫药物、免疫抑制剂无反应的情况下，癫痫发作自行停止，但先后于出院后2年内检出卵巢畸胎瘤。 　　或许因为拥有更高计数的CD4+淋巴细胞，且高浓度雌激素加快细胞因子的合成[4]，Holzer的回顾性研究显示女性患者在该类疾病中占显著多数。现有的病理生理学研究不能肯定所测抗体本身是否直接致病，还是仅作为真正病原体的标记物出现。观察13例患者的疗效，所谓的最佳一线用药并不存在，多联药物合用未显示出控制癫痫的优势，早期积极免疫抑制治疗也未延缓疾病进展。常规思维推理自然而然地认为，作用于细胞内抗体所致疾病对免疫抑制治疗反应更差，但3例死亡者的自身抗体仅1例作用于细胞内抗原（抗Ri抗体），不过考虑到如此之少的样本量，此理论不能由该调查证实或否定。 　　2 自身免疫性脑病相关抗体 　　作用于细胞内抗原的抗体常介导边缘系统脑炎，其中抗Hu抗体与癫痫的联系最为密切，而抗神经元突触前膜蛋白抗体可直接介导IV型超敏反应，又与僵人综合征的发生相关[5]。作用于细胞膜或突触抗原的抗体中，抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine rich glioma inactivated protein 1，LGI1）抗体常见于老年个体，引起记忆障碍、肌阵挛等表现，60%的患者合并低钠血症[6]，动物实验还显示LGI1缺失的大鼠在生后2w内死于强直性抽搐，LGI1变形则引起一种常染色体显性遗传颞叶癫痫[7]；抗γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体抗体阳性者在早期即出现癫痫发作。也有抗电压门控钾通道（voltage gated potassium channel，VGKC）抗体、Rasmussen脑炎引起SE的报道。 　　3 可介导SE的两类典型自身免疫性脑病 　　3.1桥本氏脑病 桥本氏脑病（Hashimotos encephalopathy，HE）常伴随于桥本氏甲状腺炎，是一种危及生命的自身免疫性疾病，通常有震颤、肌阵挛、共济失调、精神行为异常等临床表现。Giulia Monti等收治了2例以SE为主要表现的HE患者：其一为51岁女性，桥本氏甲状腺炎基础，因持续性双眼凝视、波动性意识不清就诊；其二为66岁既往体健男性，表现为反复发作性失神、持续言动。两者视频脑电图均见长时程、双侧额部来源为主的棘慢波、多棘慢波，符合SE。 　　HE临床表现多样，发病时多不存在甲状腺功能异常症状，故漏诊率、误诊率高。Kishitani T等在人体血清内发现一种针对α-烯醇化酶中氨基末端的抗体（抗NAE），诊断HE的特异性高达91%，敏感性为50%，可作为特异性生物标志。以上两SE患者头颅影像学检查及常规脑脊液检查正常，但抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体滴度明显升高，抗癫痫药物疗效差