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肠道特异性保护因子GLP2研究进展 　　摘要：胰高血糖素样肽2（GLP2）是新近发现的肠上皮特异性生长因子，是胰腺α细胞、肠L细胞和中枢神经元的胰高血糖素原基因转录、翻译后处理加工的33个氨基酸多肽，其后的动物实验和人体研究表明 ，GLP2的主要作用是刺激肠黏膜隐窝细胞的增殖和抑制其凋亡，促进肠黏膜的生长及损伤后的再生修复，有明显促进肠道对营养物质的吸收作用，且具有特异性。GLP2通过与其受体结合而实现其生物学作用，但作用机制目前尚不十分清楚。本文概括介绍GLP2的特性、生理作用及机制等方面的研究进展。 　　关键词：肠道特异性；保护因子；胰高血糖素样肽2 　　中图分类号：R329.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn2014.03.058文章编号2014 　　1GLP2的生物学特性 　　胰高血糖素原（PG）基因主要表达于哺乳动物胰腺α细胞和肠道L细胞内，其表达产物经过不同的翻译加工修饰过程，生成不同的肽类产物。在胰腺经激素原转化酶（PC）完成翻译后加工修饰过程后生成的是胰高血糖素，在肠道经PC1/3翻译加工修饰则产生胰高血糖素原衍生肽（PGDP）。GLP2 即是PGDP 家族的成员之一，它是一条由33 个氨基酸残基组成的单链多肽[1]。GLP2主要分子形式有2种：有活性的GLP2（133）和无活性的GLP2（333）[2]。两种生物半衰期较短，在人体分别约为7 min和27 min，GLP2的半衰期较其降解产物要短得多，因此在循环中GLP2的浓度仅为其降解产物的一半。GLP2的分泌主要因素是肠道营养物质的摄入，尤其是碳水化合物和脂类，同时还受到神经、内分泌和免疫等多种因素的调节[3]。碳水化合物和脂肪是有效的GLP2分泌刺激物，蛋白几乎没有刺激作用。液体食物比固体食物的作用好，但营养摄入的频率并不影响GLP2的分泌[3]。据报道[4]，体外直接向小鼠盲肠灌注混合脂肪酸可刺激L细胞分泌GLP2，而且多不饱和脂肪酸的刺激作用更强。这可能与L 细胞含有的肠道脂肪酸结合蛋白同分异构体以及蛋白激酶C（PKC）传递脂肪酸信号有关[5]。一种肠道近端K细胞分泌的GIP，通过迷走神经途径促进胃泌素释放肽（GRP）生成，进而刺激L细胞分泌GLP2[6]。GLP2的代谢主要通过肾脏清除和二酰肽肽酶Ⅳ（DPPⅣ）的降解[7]，机体二酰肽肽酶Ⅳ（DPPⅣ）的活性和肾功能状况是影响GLP2代谢水平的重要因素。DPPⅣ是一种表达在肠道和血管内皮的常见蛋白酶，GLP2 氨基末端第2位的丙氨酸则是DPPⅣ的理想底物。完整的GLP2，即GLP2（133），经DPPⅣ水解氨基末端前两个氨基酸残基后形成的GLP2（333），则GLP2失去生物学活性。在体外，DPPⅣ与GLP2 孵育生成失活的GLP2（333），而在体内和体外DPPⅣ的抑制物均能防止GLP2 的降解。GIP2R是G蛋白偶联受体，主要分布于回肠和结肠内分泌细胞、肠上皮细胞和肠神经元细胞。GIP2R仅仅能与GIP2相结合。食管与肝无GLP2R表达；而胃、小肠（空肠）与大肠（结肠）有GLP2R表达[8]。 　　2GLP2的生物学作用 　　2.1调节胃肠道摄食血液中高水平的活性GLP2可促进肠道上表皮细胞对葡萄糖的摄入能力，据研究证明GLP2可增加肠道刷状缘膜中葡萄糖转运载体1和葡萄糖转运蛋白2的表达[2]。与此同时，GLP2也可以改变肠道基底膜对葡萄糖的转运能力。GLP2还上调空肠葡萄糖转运蛋白5的表达[9]。健康人摄食后体内GLP2的血浆水平明显升高，但生理水平的GLP2对食欲和能量摄取无明显影响，外周给予GLP2不影响健康志愿者的摄食。但也有研究发现GLP2能抑制人类ghrelin的分泌来影响人的摄食活动。GLP2大鼠侧脑室插管灌注可以抑制摄食，同时发现视丘下部有GLP2R的表达，推测GLP2可能是摄食中枢的神经递质。GLP1受体基因敲除小鼠脑室灌注GLP2可明显抑制摄食[10]。车炼强等[11]研究证明免疫应激导致的GLP2分泌下降主要受免疫应激本身的效应影响。 　　2.2促进肠道的成熟与发育据报道[12]，给大鼠注射入GLP2（hGLP2）及猪GLP2（pGLP2）均能使小肠的重量和长度增加，近端回肠的横截面积增加。提示GLP2 可能对胃肠道的发育和成熟有一定作用。Petersen 等[13]发现，在胎儿和新生期的仔猪肠道检测到GLP2 受体的mRNA 转录子。Orskov 等[14]给大鼠分别注射GLP2、GLP2角质细胞生长因子（KGF）抗体发现，KGF 抗体消除了GLP2 对大肠的促生长效应。Burri等[15]给新生仔猪注射GLP2 后发现小肠重量增加，肠黏膜组织DNA 和蛋白含量增加，肠绒毛增长，