脓毒症肝功能障碍发病机制及诊治研究.docVIP

脓毒症肝功能障碍发病机制及诊治研究 　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.10.032 　　通信作者：楼天正， Email：ls2780162@163.com 　　脓毒症是临床常见危重症，虽然医疗技术不断发展，但严重脓毒症以及感染性休克依然是一个非常棘手的公共健康问题[1-2]。肝脏参与炎症因子或炎症产物的清除，在代谢紊乱调节、内环境稳定以及机体的防御行为中起着非常重要的作用。肝功能障碍通常被认为只是休克和初期的低灌注所致，实际上，肝脏的损伤可能是多器官功能衰竭发生和进展一个非常主要的因素。然而，由于缺乏可靠的诊断工具使得我们尚不能检测到早期的肝功能障碍[3]。临床上常见脓毒症患者合并肝功能障碍，此类患者往往预后不佳，肝功能障碍已被认为是导致疾病加重的一个重要因素。本综述拟从脓毒症肝损伤的定义、流行病学、发病机制、预后及治疗、展望等方面来阐述，拟期更好地认识脓毒症的肝功能障碍。 　　1 定义 　　1.1 国际脓毒症会议定义 　　2001年国际脓毒症会议推荐使用评分系统，例如脓毒症相关器官功能衰竭评分表SOFA、MODS评分，或者LODS评分。所有这些评分的目的是量化脓毒症病程中器官功能障碍程度及根据胆红素水平来评估和定义肝功能障碍（除外LODS评分应用凝血酶原时间）。这次会议将脓毒症肝功能障碍定义为血浆总胆红素高于4 mg/dL （70 μmol/L），但是这一阈值并非由任一引用的评分系统所提出。 　　2 流行病学 　　在脓毒症的病程中，肝功能障碍是多器官功能障碍综合征的组成部分，与患者不良预后明显相关。在最近一项312例脓毒症休克患者的临床研究中，据报道急性肝衰竭在研究治疗的最初72 h内，发生率为20%[4]。此研究的急性肝功能衰竭定义为（至少包括以下2项）：（a）胆红素高于2.5 mg/dL （43 μmol/L），（b）血清谷丙转氨酶高于正常上限的2倍。（c）凝血酶原时间高于参考值1.5倍或者国际标准化比值高于1.5[5]。研究发现，脓毒症诱发急性肝功能障碍的发生率为15.6%，脓毒症出现急性肝功能障碍患者的SOFA评分相对较高[6]。使用SOFA评分对541例严重脓毒症入住ICU第一个24小时进行研究，法国的EPISEPSIS（脓毒症流行病学）研究小组报道肝功能障碍（肝脏评分大于0分）发生率为46.6%[7]。对同样的人群使用同样的评分系统，PROWESS研究报道肝功能障碍（肝脏评分在1分或2分）发生率为35.6%[8]。此外，在PROWESS试验中，在脓毒症第一周，基础肝功能障碍未改善或新发肝功能障碍进展，与28 d低生存率相关[9]。尽管有这些重要的临床报道，最近一些关于严重脓毒症的研究仍忽视报道有关肝功能情况的特定数据[10-11]，被忽视的肝功能障碍对严重脓毒症及脓毒症休克中的转归的影响是非常重要的。 　　3 发病机制 　　肝功能障碍的病理生理学非常复杂，发病机制尚不明确。肝脏具有清除内毒素和细菌、解毒及合成参与代谢、免疫和凝血蛋白质功能。在脓毒症休克期间，肝脏通过肝细胞与血细胞的交叉作用，参与机体主动防御和组织修复。 　　3.1 枯否细胞的作用 　　枯否细胞（KCs）成为清除细菌和内毒素的关键细胞。肝脏内80%的巨噬细胞是人体的固有枯否细胞[12]。实际上，潜在的肝脏疾病患者的内毒素清除功能受损，导致机体对炎症高敏感[13]。枯否细胞可以产生多种促炎介质，包括肿瘤坏死因子（TNF-α），广泛参与SIRS、强化急性期蛋白、及合成一氧化氮（NO）[14]。枯否细胞也和血液中其他成分（血小板、红细胞和白细胞）相互作用，促进嗜中性粒细胞在窦状隙的聚集和增强促炎反应[3]。 　　3.2 细胞因子的作用 　　3.2.1 白介素-6、肿瘤坏死因子 外源性炎症介质，特别是脂多糖（LPS），直接或间接通过细胞毒性作用影响肝细胞，进而引发肝细胞代谢改变[15-17]。此外，由于内毒素的作用，枯否细胞可产生一些导致肝细胞损伤的细胞因子[18]。在这些细胞因子中，肿瘤坏死因子（TNF-α）被认为是SIRS的基本因子，可以直接刺激肝细胞产生白介素-6（IL-6）。IL-6被认为是肝细胞炎症反应的主要细胞因子，可由窦状内皮细胞（SECs），枯否细胞（KCs）和肝细胞在脂多糖（LPS）刺激下产生[19]。最近一些实验数据表明主要由肝细胞分泌的海帕西啶（hepcidin）可以通过抑制IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-α），调节急性炎症反应[20]。由于胆汁淤积性肝损伤与海帕西啶的下调有关，LPS预处理的大鼠给予海帕西啶预防性治疗，可以显著减少促炎因子，进而降低早期病死率[21]。 　　3.2.2 白介素-18 其他参与肝细胞功能障碍的主要细胞因子是白介素-18（IL-