骨软骨连接处血管生成调控骨关节炎软骨潮线漂移机制探讨.docVIP

骨软骨连接处血管生成调控骨关节炎软骨潮线漂移机制探讨 　　【摘 要】 骨软骨连接处血管生成可反映软骨退变的程度，由促血管生成因子与抗血管生成因子的失衡所致，在骨关节炎的软骨潮线漂移、软骨基质矿化、软骨下骨重建及骨赘生成的病理过程中发挥重要的作用。骨软骨连接处血管生成，在于血管突破软骨钙化层与潮线改变了关节软骨独立于软骨下骨的微环境，而软骨下骨成骨细胞产生的调节因子，通过新生血管进入表层软骨而影响软骨细胞；软骨细胞也可分泌多种促血管生成因子，从而诱导血管侵入。基于国内外相关文献，探讨骨软骨连接处血管生成的结构、代谢改变与骨关节炎软骨潮线漂移的关系，旨在为治疗骨关节炎提供新的作用靶点。 　　【关键词】 骨关节炎；血管生成；骨软骨连接；关节软骨；软骨细胞；学术探讨 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.12.016 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床上常见的慢性退行性疾病，以进行性软骨退变和软骨下骨重建异常为主要病理特点，是生物学与力学因素共同作用下的骨关节病变[1-2]。潮线是软骨内非矿化区和矿化区的分界线，位于软骨钙化层和软骨放射层之间。软骨潮线漂移是OA的重要病理变化，其中骨软骨连接处血管生成是软骨潮线漂移的重要诱因。新生血管侵入软骨钙化层及非钙化层，引起软骨潮线漂移，激活软骨下骨的重建过程，从而引发软骨退变。OA晚期，骨软骨连接处血管生成，在软骨下骨重建、软骨基质矿化过程中发挥重要的调控作用[3-5]。 　　1 正常关节软骨的功能单位 　　软骨是一种由软骨基质和软骨细胞构成的结缔组织，软骨细胞位于胶原蛋白、蛋白聚糖和水组成的基质内。关节软骨分为四层，即表层、移行层、放射层与钙化层。软骨下骨是软骨重要的功能单位之一。软骨钙化层中软骨细胞嵌入矿化软骨基质，软骨钙化层位于软骨下骨与软骨放射层之间，与软骨下骨组成一个功能单位，即骨软骨连接[6]。嗜碱性潮线厚度为2～5 μm，位于软骨钙化层和软骨放射层之间[7]。软骨下骨厚度约为0.6 mm，位于骨小梁和软骨钙化层之间，其主要作用是吸收关节的应力载荷，同时为软骨提供营养物质。软骨下骨内终端血管，直接与软骨钙化层相连为软骨提供葡萄糖和氧气[3]。关节软骨的功能单位， 　　见图1。 　　2 骨软骨连接处血管生成与潮线漂移的关系 　　OA的病理表现为软骨表层的纤维化和裂缝，软骨细胞的增生肥大，肥大软骨细胞周围的矿化，软骨钙化层的增厚，骨软骨连接处的裂隙、血管生成及血管周围骨质的形成，潮线出现漂移、重复，甚至消失[7]。潮线重复是软骨内成骨、软骨基质矿化和软骨细胞肥大的结果，也是非钙化软骨矿化的先兆，肥大软骨细胞分泌碱性磷酸酶和X型胶原，从而促进软骨基质矿化；同时，潮线附近软骨细胞的肥大性改变早于软骨的退变，故可作为OA病理发展的早期诊断指标之一[8]。正常软骨及OA的潮线，见图2。 　　注 1）表示骨软骨连接处血管生成 　　OA的不同阶段，软骨内各层的软骨细胞可表现出不同的代谢表型。OA早期，在软骨移行层和放射层内软骨细胞合成代谢活跃，以Ⅱ型胶原和蛋白聚糖分泌增加为特点；OA晚期，软骨细胞以分解代谢为主，表现为基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）分泌增加，纤维化或去分化的软骨细胞产生Ⅰ型、Ⅲ型胶原，肥大化的软骨细胞产生组织非特异性碱性磷酸酶、骨钙素与 　　X型胶原蛋白。软骨细胞的肥大化与潮线重复、骨软骨连接处血管生成、软骨基质矿化、软骨钙化层增厚密切相关，软骨基质的过度矿化引起软骨内硬度与负荷的增加，导致骨软骨连接处微骨折。骨软骨连接处的血管生成与微骨折，导致软骨下骨的成骨细胞产生的介质进入软骨，从而参与调节软骨细胞的功能[9-10]。研究表明，OA的软骨深层内肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）并非软骨细胞分泌，而是由成骨细胞分泌通过骨软骨连接处的血管生成与微骨折进入软骨；软骨下骨硬化区的成骨细胞可抑制软骨细胞分泌Ⅱ型胶原和蛋白聚糖，增加MMP-3、MMP-13的分泌，非硬化区的成骨细胞则没有此作用，提示软骨和软骨下骨之间存在密切的耦联关系[11-12]。 　　3 软骨下骨和软骨之间物质能量交换的通路 　　正常情况下，软骨下骨和软骨之间存在物质能量交换，软骨钙化层和潮线对小分子物质具有通透性；软骨下微血管循环，穿行在软骨下骨的血管通道，连接软骨钙化层和髓腔，为无关节液滋养的深层软骨提供营养物质[13]。OA早期，各种因素启动软骨下骨重建过程，引起软骨下骨的破骨细胞活跃，表现为软骨下骨代谢增强，引起骨小梁的吸收、破坏，软骨下骨内孔隙率增加，骨质量的下降，从而诱发软骨退变。OA时，纤维血管结构通过骨软骨连接处的微裂隙侵入软骨钙化层，