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Wntβ―catenin信号通路在发育与疾病研究进展 　　摘 要：在过去的几十年中，关于Wnt/β-catenin信号通路的在发育过程中的研究一直是一个热点。研究者们利用不同的模式动物对该通路进行了?尽的研究。结果表明Wnt/β-catenin信号通路在胚胎的早期发育、各种组织和器官的形成、生长发育过程以及维持动物成体的体内平衡过程中都扮演着关键的角色。发生在Wnt信号通路的基因突变通常和人的出生缺陷、肿瘤以及其他很多疾病的发生息息相关。本文综述了近些年对Wnt/β-catenin信号通路研究的一些新的进展，例如在调控牙齿、眼睛、造血干细胞的发育以及在肿瘤、哮喘等各种疾病发生中的作用。 　　关键词：Wnt/β-catenin；信号通路；组织和器官发育；疾病 　　中图分类号：R730.2 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2018）01-0187-03 　　1 Wnt/β-catenin信号通路概述 　　在高等生物的发育过程中，转录因子、细胞内外的各种信号分子和信号通路起着重要的调控作用。其中，Wnt/β-catenin信号通路在细胞的增殖和命运的决定以及组织器官发生的各个重要环节都起着重要调控作用。1982年Nusse等首先在小鼠乳腺癌中发现了Wnt基因[1]。由于该基因的激活依赖小鼠乳腺癌相关病毒基因的插入，因此，当时被命名为Int1基因。Int1基因在小鼠胚胎发育中起重要作用，类似于果蝇的Wingless基因，可控制胚胎的轴向发育，因此将二者的名称合并后，称为Wnt基因[2]。之后的研究表明，Wnt信号通路非常保守，从低等的线虫到高等的哺乳动物都有广泛的表达和作用。其中，人的Wnt基因定位于染色体12q13，目前已有约19个家族成员。Wnt/β-catenin信号通路主要由下面一些蛋白组成：Wnt家族蛋白（Wnt）、卷曲蛋白（Frizzled）、低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/7）、散乱蛋白（Dsh）、结直肠腺瘤性息肉蛋白（APC）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、轴蛋白（Axin）、β连环蛋白（β-Catenin）等[3]。 　　在过去的几十年的研究中，研究者对wnt/β-catenin信号通路的作用机制进行了详细的研究。在缺乏Wnt的情况下，细胞质β-catenin蛋白在Axin蛋白复合体的作用下不断降解，因而β-catenin就不能有效的入核，因而也就不能调控Wnt靶基因的转录和表达，反而会被DNA结合蛋白T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）家族蛋白所抑制。当Wnt配体与七次跨膜蛋白Frizzled受体以及共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6结合时，形成Wnt-Fz-LRP6蛋白复合体，并招募支架蛋白Dishevelled，使LRP6发生磷酸化和活化，并招募Axin蛋白复合体到膜受体上。这样就抑制了Axin复合物介导的β-catenin磷酸化，从而稳定了β-catenin的蛋白水平，进而入核与TCF/LEF结合形成复合物，解除其对Wnt靶基因的抑制作用。以上是经典的Wnt通路，非经典的Wnt通路不依赖于β-catenin蛋白，并进一步分为PCP通路和Wnt/钙离子通路[4]。 　　2 Wnt/β-catenin信号通路在眼睛发育中的调控作用 　　哺乳动物的眼睛是一个高度特化的感觉器官，是由前神经板、头表皮外胚层和神经冠间质发育而成的。在眼睛的发育过程中，如在晶状体、视网膜色素上皮细胞、睫状体等的发育和形成过程中，Wnt/β-catenin信号通路起着重要的调控作用，其功能的异常将会导致眼睛的发育障碍[5]。例如，在晶状体的发育过程中，Wnt/β-catenin维持正常的眼表外胚层和晶状体上皮细胞的发育，在晶状体发育相关细胞中条件性删除β-catenin，将会导致晶状体形态和功能的异常。同样β-catenin的缺失也会导致视网膜发育的退化[6]。 　　2015年，Zhang等发现Wnt/β-catenin信号通过抑制Bmp4调节角膜上皮层化。角膜上皮分层是一种基于间叶上皮相互作用的协调发展过程。在角膜基质细胞中对β-catenin或共受体Lrp5/6的条件性基因敲除导致角膜上皮细胞的过早分化，过度表达β-catenin则会阻碍角膜上皮的分层。 进一步研究发现，Bmp4的表达在β-catenin的缺失在角化细胞中被上调，这进一步导致了ERK1/2（Mapk3/1）和Smad1/5的磷酸化，并提高了转录因子p63（Trp63）的表达。小鼠新生儿的眼结膜下注射BMP4蛋白表现出与β-catenin 条件性敲除相似的表型。并且，Bmp4和β-catenin 双敲除小鼠（Bmp4cKO Ctnnb1cKO）表现出正常的角膜上皮层化过程。此外，ChIP和荧光素酶实验也表明β-ca