过氧化物酶增殖物激活受体γ、固醇调节元件结合蛋白―1与非酒精性脂肪性肝病研究进展.docVIP

过氧化物酶增殖物激活受体γ、固醇调节元件结合蛋白―1与非酒精性脂肪性肝病研究进展 　　【摘要】 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ） 作为一种由配体激活的核转录因子，能与其特异性配体结合，进而在转录水平上调控多种基因表达，参与脂肪细胞分化、糖脂代谢、动脉硬化、炎症与免疫、肿瘤分化、诱导细胞凋亡等多种生理性效应，是脂肪细胞基因表达和胰岛素细胞间信号传递的主要调节者。固醇调节元件结合蛋白-1是一种核转录因子，与肝脏脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、肝脏X受体和解偶联蛋白2等有关，可参与脂质生成相关基因表达的调控，增加肝脏脂质合成，与肝脂肪变性关系密切，在非酒精性脂肪性肝病发病过程中起着重要作用。 　　【关键词】 过氧化物酶增殖物激活受体γ；固醇调节元件结合蛋白-1；非酒精性脂肪性肝病 　　【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2014）03-0009-02 　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一组遗传-环境-代谢应激相关的疾病，包括单纯性脂肪肝（简称脂肪肝）、脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纤维化（hepatic fibrosis）和脂肪性肝硬化（hepatocirrhosis），目前在国内外发病均有增加的趋势，作为代谢综合征的一部分，其具体的发病机制目前不清楚，可能与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）密切相关，同时国内外研究发现众多肥胖相关因子都在脂肪和能量代谢平衡方面起重要作用[1]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ和SREBP-1（sterol regulatory element-binding protein-1）就是其中的两个重要的相关因子。因此本文就PPAR-γ及SREBP-1与NAFLD的关系做一综述。 　　1 PPAR-γ、SREBP-1概述 　　1.1 PPAR-γ： 　　1.1.1 PPAR-γ的亚型及基因结构： 　　人类PPAR-γ基因定位于3p25，由于启动子的改变，剪切的不同而转录翻译为PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3、PPAR-γ4四种亚型。其中PPAR-γ1和PPAR-γ3编码的蛋白完全相同，PPAR-γ2编码的蛋白产物氨基端较PPAR-γ1蛋白多30个氨基酸。 　　PPAR-γ主要由4个功能域组成：N末端非配体依赖的转录活化域（A/B区），DNA结合域（C区或DBD），协同作用因子结合域（D区），C末端E/F域。A/B区域为非配体依赖性转录活化区，又称激活功能-1 （AF-1），其含有一个MAPK磷酸化位点（PPAR-γ1的82位点或PPAR-γ2的112位点），此位点丝氨酸残基的磷酸化可以降低PPAR-γ与配体的结合力，从而使PPAR-γ的转录活性降低。C区由两个锌指结构组成，其中有9个半胱氨酸在核受体超家族中高度保守，该功能域决定PPAR-γ结合DNA的特异性。D区又称为铰链区，将C区与配体结合区相连。C端的E/F域包括配体结合域（LBD）和配体依赖的转录活性域（AF2 domain）。LBD氨基酸序列的不同使各亚型的PPAR分别对不同配体产生亲和力。PPAR-γ与其配体形成复合物后，一方面与视黄酸受体RXRα异源二聚化，然后被配体激活，通过与密度基因调控区内的PPAR应答元件作用，激活或抑制目的基因转录。 　　1.1.2 PPAR-γ的组织分布： 　　PPAR-γ在脂肪组织、大肠中表达较高，肝、心、肾为中等量，肌肉中基本不表达。这四种亚型的组织学分布也不一致，其中PPAR-γ1是PPAR-γ最主要的亚型，分布于脂肪组织及心脏、胰腺、脾脏、肠、肾脏和骨骼肌中；其中在大肠和脂肪组织表达最高，在正常肝细胞中的表达量仅为脂肪组织10%-20% PPAR-γ2在脂肪组织表达最高，在肝组织只要少数表达，在其它组织未见表达；PPAR-γ3在脂肪细胞、巨噬细胞和结肠上皮细胞表达，对PPAR-γ4的表达还知之甚少。这四种异构体在不同组织中的表达水平不同，提示其功能可能存在差别。 　　1.1.3 PPAR-γ的激活因子： 　　PPAR-γ是配体激活的核转录因子，根据PPAR-γ配体来源的不同将其分为天然配体和人工合成配体。天然配体来源于饮食及机体的代谢产物，包括花生四烯酸系列产物如15-脱氧12，14-前列腺素J2（15d-PGJ2）、前列腺素D2（PGD2）、白三烯B4（LTB4）、多不饱和脂肪酸如亚油酸、氧化型LDL。其激动活性与合成配体相比较弱。人工合成配体包括噻烷二酮类（TZDS）和非TZDS类降糖药，与PPAR-γ有高度亲和力。PPAR-γ的辅活化子主要有三类：第一类包括SRC-lP、CBPP/p300等，它们具有可被核受体识别的LXXLL模体和内在的组氨酸乙酞转移酶（HAT）活性；第二类为DRIP