有机溶剂的分类课件.pptVIP

质量标准的制订和修订 一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考虑： PDE值是以成人体重50kg计算得到的，对于体重不足50kg的患者，如衰弱的患　者、妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体情况，必要时需调整。 质量标准的制订和修订 浓度限度是以每日剂量为10mg进行计算的，可结合药物临床应用的一些特点，如给药途径、用药剂量、用药周期、适应症等，可依据具体情况，必要时需调整 综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。 检测方法的建立及方法学验证 BP 药物：水溶性药物 溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六环、吡啶 方法：顶空进样GC法（顶空处理条件、气相检测条件） 供试品溶液：采用水为溶剂 对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用水稀释。 检测方法的建立及方法学验证 常用检测方法：GC法 特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样品用量较少 检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的性质，通过方法学研究确定，建议尽量采用同样的检测条件控制尽量多种类的有机溶剂。 检测方法的建立及方法学验证 进样方法： 溶液直接进样：沸点高的溶剂 顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定 配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。 供试品溶液： 溶液直接进样法：水或其他合适 顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药物，采用N，N－二甲基甲酰按或二甲基甲砜 对照品溶液：与供试品溶液相同 检测方法的建立及方法学验证 方法学验证 　　专属性　　检测限　定量限 　　线　性　　准确度　耐用性 以上为一情况，需根据品种具体的有机溶剂使用和残留情况，科学合理的进行方法学研究。 检测方法的建立及方法学验证 专属性：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准确测出待检溶剂残留量 检测限：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出 定量性：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检出 有机溶剂残留量研究规划性 主讲人：许真玉 讲习组成员：何伍 张宁 前言 有机溶剂的分类 药物中有机溶剂的引入 确定何种溶剂需进行残留量研究的原则 质量标准的制订和修订 检测方法的建立及方法学验证常见问题分析 需要关注的问题 前 言 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 研究的性质：杂质研究的范畴 前 言 研究的发展： 随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。 随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。 前 言 国内外主要相关指导原则和文件 ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 FD：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（起草中） 有机溶剂的分类 分类依据： 允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE） 定义： 是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天 有机溶剂的分类 类别 毒性 PDE 第一类溶剂 人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外 第二类溶剂 有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50 第三类溶剂 对人体低毒 以上 第四类溶剂 没有足够毒性资料 计算公式： NOEL×体重调整 PDE=—————————— F1×F2×F2×F4×F5 LOEL×体重调 PDE=—————————— F1×F2×F2×F4×F5 有机溶剂分类 有机溶剂的分类 NOEL：no-observed effect level 不能观察到反应的量 LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反应的最低量 体重调整：通常指成人体重 F1：种属之间的换算系数 F2：考虑到个体间的变异而引入的系数 F3：短期的急性毒性相关的系数 F4：与产生严重毒性相关的系数 F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数 有机溶剂的分类 N-甲基吡咯烷酮（NMP） 动物试验： 怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppm NMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩 结果： 母体：未观察到的毒性 仔鼠： 体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，断奶前