离子通道阻滞剂应用前景课件.pptVIP

* * 离子通道阻滞剂应用前景 苏州大学附属第一医院 蒋文平 北京朝阳医院学术会议 1. Ⅰ类AAD的兴起与停滞 (1)奎尼丁是最早应用的AAD 19世纪已知它有抗AF的作用 20世纪50年代前后才广用于AF复律和维持窦律 (2)普酰胺为继奎尼丁之后第二个广为应用的AAD 上世纪50年代用于中止室上速和室速的治疗 (3)随后经历了30年的辉煌发展时间，开发和应用了一批同类 药物，如利多卡因、美西律、普罗帕酮、氟卡尼等，它们 后来列为Ⅰ类AAD，此为钠通道阻滞剂 (4) Ⅰ类药物发展，总体来说没有改观心律失常的预后，反增 添了药物性心律失常，治疗者了死亡率反见上升 2. Ⅱ类AAD并不是真正意义上的AAD (1)β阻滞剂拮抗高交感活性而预防或减少心梗、心衰、LQT1-2、 等的VT/VF，预防电风暴 (2)能降低心律失常猝死，降低CV总体死亡率，因此列为Ⅱ类 AAD (3)但它并不是真正意义上的AAD，它不能复律，不能中止AF、 VT/VF的发作，因此在中止心律失常急性发作中无地位 3. Ⅲ类AAD也未能改观心律失常治疗 (1) Ⅲ类 AAD的共同特征为延长QT间期而发挥抗心律失常作用 (2)最早用于抗心律失常药物为Bretylim(溴苄胺，1965年 用于降压)、Sotalol(1965年用于降压)、Amiodarone(1962 年用于抗心绞痛)，它们都在上世纪70年代起用作AAD (3)由于Bretylium严重低血压反应而停用，Sotalol的TdP反应 而限制应用，Amiodarone众多心外不良反应而跌到低谷， 因此至上世纪八十年代未见Ⅲ类 AAD曙光 4.CAST试验后重又重视Ⅲ类AAD (1)上世纪90年代CAST试验结果令人对Ⅰ类AAD的失望，重又回 到Ⅲ类AAD的研究 (2)首先对胺碘酮作了大量循证研究，表明胺碘酮降低了缺血性 和非缺血性心肌病心律失常死亡率，也降低了心衰患者心律 失常的死亡率，近20年来成为抗心律失常的主要药物 (3)2000年后FDA又批准了ibutilide和Dofetilide的应用，它们的 优点基本不减慢窦律，不带负性肌力作用，不影响室内传导， 但都有一个共同的不足，都有一定的TdP 发生率(3-4%左右)， 心衰、心脏结构异常者耐受性差 (4)同期还开发了不少新的Ⅲ类AAD(Nifekalant，E4031， ersentilide，ambasilide，almokalant，semetilide)，多为 选择性Ikr阻滞剂,阻滞Ikr ，加大INaL，Tdp发生率高，临床应用受 到限制 6.已用于临床新型的多通道阻滞剂 (1)决奈达隆(dronedarone) ①结构与胺碘酮相似，同为苯呋喃衍生物，不含碘 ②电生理作用基本与胺碘酮相似 △阻滞INa、INaL、ICaL △阻滞多种钾电流 Ikr、Iks、Ito、Ikur、Ik1 △阻滞α、β受体 ③脂溶性小，分布容积小，半衰期短，作用快，无需负 荷量 ④2009年FDA批准用于临床，2010年欧洲房颤指 南推荐为AF首选用药，但不用于重症心衰。 ⑤它的优点为无甲状腺、肺等心外不良反应，TdP发生 率少，但复律和维持窦律疗效不及胺碘酮 (2)维钠卡兰(Vernakalant) ①2009年美国FDA批准应用，2010欧洲指南推荐用于新发 AF复律 ②混合性Na+、K+通道阻滞(阻滞INa、INaL、Ikur、Ikr) ③用于稳定型冠心病、高血压、轻中度HF的AF，但不用于 30天内有过ACS，QT延长，SBP100mmHG,主狭，重症 HF(NyHA Ⅲ-Ⅳ级)者 ④复律效果(静注)好，与胺碘酮对比90min内AF复律51.7%， 胺碘酮为5.7%(p0.0001)，超过7天以上AF，复律效果差 ⑤首剂3mg/kg/10min 15min后不复律者给第二剂 2mg/kg/10min。给药要有心电、血压监护，要有除颤准 备，但未有Tdp报告 ⑥口服600mg Bid，用于预防AF复发，优于安慰剂(50%vs 37%)，尚在进一步研究中，指南并未推荐 (3)阿奇利特(