药物研发中的非临床安全性研究内容课件.ppt

毒代动力学研究的一般原则 在GLP实验室中进行。 动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型， 以便于比较暴露程度与毒性之间的关系。 毒代动力学研究通常取与毒性试验相同的三个 剂量。 长期毒性试验中可以用全部动物或有代表性的 部分动物同时进行毒代动力学研究，也可以另 设分组专门用于毒代动力学研究 毒代动力学研究的应用范围 最基本的毒代动力学试验，通常与毒性试验并行。 在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定多时间点血药浓度，计算AUC和其它动力学参数。 应用范围： 新药单次毒性试验 新药长期毒性研究 新药生殖毒性研究 新药遗传毒性研究 新药致癌性研究 毒代研究的实际应用 通过体内暴露量与毒性表现的关系评价，解释非临床安全性的结果/现象 药物与毒性相关性分析、无毒现象的甄别、年龄差异、性别差异、动物种属差异、不同疾病状态、不同给药方案、已完成毒理试验剂量设计合理性、蓄积毒性评价等 评价/比较动物结果与临床安全性的相关性，为临床研究方案制定提供重要参考 毒性的定量和定性推导（如安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择提供依据、其他毒性特点的阐述等） 需考虑的其它影响因素 种属差异 （除了暴露水平外，种属差异还可能涉及蛋白结合、组织摄取、受体性质、代谢途径等方面） 系统暴露水平低 （有些药物虽然系统暴露水平相对较低，但该药或其代谢物在某些特殊组织中的浓度水平可能很高） 药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性 ng/mL Plasma 5 3 7 9 11 15 Day 800 400 600 1000 1200 1400 200 1800 1600 0  代谢物对药物安全性研究的影响Metabolites in Safety Testing (MIST) FDA 对于企业建议: 对于药物代谢物的安全测试（2008年2月） 是新药风险性评估的重要定量指标，不同适应症性质其计算方法和可接受的安全范围可能不同 计算安全范围的方法有多种： 进入临床前，表达为“非临床动物有效剂量与毒理试验NOAEL间的范围”；或采用动物或体外有效性结果预期的人用剂量与NOAEL间的范围 获得I期临床数据后，根据人体数据计算人用最大剂量（可能采用PK/PD模型进行计算而得）与NOAEL之间的范围 上述计算都建议采用血液暴露量 采用TK参数来评估安全范围可提高其与临床的相关性 关于安全范围评估 * * * * * International Life Sciences Institute 国际生命科学会 * * * 内 容 介 绍 新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用 生物技术药物分类 重组蛋白类： 生长因子、细胞因子、激素、受体、酶类、凝血因子; 单克隆抗体类： 嵌合、人源化; 基因治疗类： 基因转移产品、细胞治疗; 疫苗类： 疫苗、DNA疫苗; 组织器官移植产品：自身、异体. 21/24/26号: 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、／ 溶血 性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激 性等主要与局部、全身给药有关的特殊安全性 试验研究和文献资料 22/ /27号: 复方制剂中多种成/组份药效、毒性、 药代动 力学相互影响的试验资料及文献资料 23/25/22号: 致突变试验资料及文献资料 24/26/23号: 生殖毒性试验资料及文献资料 25/27/24号: 致癌试验资料及文献资料 26/ /28号: 依赖性试验资料及文献资料 27/28/21号: 动物药代动力学试验资料及文献资料 各类新药申报资料的一般要求 药品注册分类 《药品注册管理办法》药品注册药理毒理申报资料 药理毒理研究资料综述 主要药效学试验资料及文献资料 一般药理学的试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 急性毒性试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 长期毒性试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 过敏性（局部、全身、和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料－（ＧＬＰ） 复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料和文献资料 致突变试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 生殖毒性试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 致癌试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 依赖性试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 非临床药代动力学试验资料及文献资料－（ＧＬＰ） 新药临床