药物安全性评价演示文稿.ppt

* * * * * * * * * * * * * * 药用新辅料若无人体使用的资料，则应先进行全套的毒理学研究。若有人体使用的资料(如食品添加剂，有了一般的毒理学资料)，则根据拟用的给药途径及使用目的研究其对主药的药动学有无影响，同时也研究是否会与主药产生相互作用。若是注射剂，还要对完全制剂进行制剂的安全性评价研究。根据上述研究结果及临床拟用途径及目的，对该新辅料的用量、使用方式、安全性进行综合的评价。通过对几种不同的新辅料和/或注射用辅料的研究，建立和完善药用新辅料的临床前安全评价技术体系及技术指南。随着新技术的应用及动物福利的需求，探索新技术、新方法和新模型的应用。 * * 药物的基本要求 安全、有效、质量可控 有效 安全 质量可控 Benefit / Risk 药理学 毒理学 药物毒理学的研究领域 发现和识别药物 “潜在危害（potential hazard）”的“证据(evident)” 探讨作用原理，为解毒和安全使用提供“理论基础” 系统的毒性研究，明确安全性范围。 安全性评价（safety evaluation）和管理法规（regulation）及措施的制订。 毒性研究 毒理机制 毒理学资料 管理和控制 毒性? 毒性反应的性质与靶器官? 药理作用的延伸? NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)? 毒性是否不可逆或不可控? 毒性反应是否可预测? 有无种属间的差异？ 有无个体间的差异(基因多态性)? 药物毒理学研究关注的问题 LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价 CS=候选药物选择 FHD=首次用于人 PD=产品决策 Submission=申报 Submission 从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究 发现阶段 非临床阶段 临床阶段 I期 II期 III期 投放市场 Ⅳ期 CS FHD PD LO CE 靶标 确认 药物毒理学在药物评价中的应用 1、药物的安全性评价一般分三个阶段 非临床前安全性评价（GLP） 临床试验安全性评价（GCP） 临床应用安全性评价（ADR） 药物非临床安全性评价 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床前(Pre-clinical)安全性研究 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度以及其可逆性程度 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。 2、药物非临床安全性评价的内容 体内的靶部位 药物 急性毒性 长期毒性 一般毒性 特殊毒性 （三致） 一般药理 （安全性药理） 全身毒性 局部毒性 刺激性 过敏性 致突变性 致畸性 致癌性 依赖性 免疫毒性 皮肤刺激、肌肉刺激、血管刺激、眼刺激、直肠刺激、阴道刺激等 ASA PCA 免疫源性 制剂毒性 毒代动力学 Toxicokinetics Safety pharmacology general toxicity Topical toxicity Systemic toxicity Single dose toxicity Repeat dose toxicity Immuno- toxicity Genetic toxicity mutagenicity Reproductive develomental toxicity carcinogenicity Drug dependency 3、药物非临床安全性评价的要求 试验管理应遵循GLP 发现毒性反应 找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量水平（NOAEL） 确定毒性靶器官 搞清毒性是否可逆 确定安全范围 4、药物非临床安全性评价的程序 申请I期临床试验 单次给药毒性试验 ：一般用两种动物、两种给药途径。不强求精确的LD50，重视毒性反应。 重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期 安全性药理试验：核心组合 致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验 生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物 致癌试验：短期试验 其他毒性试验 申请II期临床试验 重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期的3-4倍 安全性药理试验：扩展试验 生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏感期、围产期毒性试验） 致癌试验：动物终生试验 其他安全性评价。 5、如何做好药物非临床安全性评价 A、紧扣《药品注册管理办法》(2007年10月1日起施行) ： （/cmsweb/webportal） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料要求 B、遵循新药临床前毒理学研究指导原则 a.