非线性药物动力学教学课件.ppt

第十一章　非线性药物动力学 Nonlinear Pharmacokinetics 一、概述 线性药物动力学: 其基本特征是血药浓度与体内药量(包括各组织间的转运量)成正比,药物的体内过程属于一级速度过程,可以用线性微分方程组来描述,半衰期与剂量无关是一常数。 非线性药物动力学: 有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变(p249表11-1),因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学 ㈠、非线性药物动力学的特点 动力学方程服从米氏方程。 AUC和稳态平均血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 ㈡ ﹑非线性药物动力学药物(p250表11－2） 二、Michaelis-Menten Equation 三、血药时关系式及各参数的计算（一）、血药时关系式(书p252式11-1） 1、如用Cm/(-?C/ ?t)对Cm作图，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm。 2、如用1/(-?C/ ?t)对1/Cm作图，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm。 （三）、Cl、t1/2、V求算1 、单具有非线性消除过程的药物 2、对于线性消除兼有非线性过程时，药物的清除率 (1)、Cl: (2)、t1/2 ： （四）、血药时曲线下面积 (五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大） * （一）、米氏方程的动力学特征(Km米氏常数、Vm理论最大速度) 1、当KmC时，米氏方程可简化为： （线性动力学） 2、当KmC时，米氏方程可简化为： （恒速释放） ㈡如何判断药物是否具有非线性动力学性质 苯妥英钠治疗癫痫。 苯妥英的血药浓度：10~20ug/ml 治疗所需浓度 20~30ug/ml 出现眼球震颤 30~40ug/ml 出现运动失调 40ug/ml出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10~18ug/ml时已具有非线性动力学性质。 苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60% 生物利用度F% Css(ug/ml) 90% 10 100% 16 增加% 60% （二）、Km和Vm 即有： 3,用 对 作图斜率＝-Km 截距＝Vm 例：某药具单纯非线性消除，静脉注射100mg后在各时间的血药浓度如下，求Km，Vm。 解: 取(1,17.4与2,14.9), (2,14.9与4,10.5), (4,10.5与6,6.80), (6,6.80与8,4.03), (8,4.03与10,2.18)五个点，用1/(-?C/ ?t)对1/Cm作图，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm， (1,17.4与2,14.9)的 如此求出其它各点的值，经一元线性回归，求 得：r=0.99991,斜率b＝2.5944, 截距a＝0.2444， 斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm， 故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1. Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml) 当KmC时， 当KmC时， （1）Cl （2）t1/2 将米氏方程重排： 当t=t1/2时，则 当用药量小时，即C0Km，则 符合线性规律。 当用药量大时，即C0Km，t1/2依赖于浓度，随剂量的增加而延长。 t1/2=C0/2Vm 如阿斯匹林：剂量　0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线，不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。 当KmC0/2时， 当