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胃黏膜瘦素和胃相关疾病研究进展 　　文章编号：1009-5519（2008）23-3551-03 中图分类号：R363 文献标识码：A 　　 　　瘦素(1eptin)，又名消脂素，是一种由肥胖基因编码的分泌型蛋白，在代谢平衡中主要通过作用于下丘脑特异性受体调节食物摄入和能量平衡[1]，起初认为白色脂肪组织是瘦素的惟一来源，进一步研究表明：瘦素存在于骨骼肌、胎盘、乳腺上皮细胞、肝星状细胞等多组织器官中；而瘦素受体除存在于与能量代谢有关的下丘脑、骨骼肌及脂肪组织外，还广泛存在于全身各个组织。人们开始认识到瘦素除了内分泌系统外还应存在其他的生物学效应。近年来研究发现瘦素及其受体存在于人正常胃黏膜组织中[2]，它们与胃的胃疾病密切相关，本文就此方面的研究进展作一综述。 　　 　　1 瘦素及其受体的结构、生物学功能 　　 　　瘦素由位于人类染色体7q32的肥胖(ob)基因编码，以单体形式存在于血浆中，具有广泛的生物学效应，包括:(1)调节食物摄入和能量平衡；(2)促进造血干细胞的增殖和分化；(3)促进胎儿发育；(4)调节免疫反应；(5)调控生殖机能。 　　瘦素受体(OB-R)由位于人类染色体lp31的糖尿病(db)基因编码，根据胞内肽段长度及氨基酸序列组成不同，可分为长型(OB-Rl)和短型(OB-Rs)两类。OB-R属于I类细胞因子受体家族，缺乏内源性酪氨酸蛋白激酶活性，需借助具有激酶结构的连接蛋白JAKs(Janus kinase)才能激活信号传导与转录活化因子(STATs)实现信息传递，JAK/STAT通道是瘦素的经典信号传导途径。OB-Rl是瘦素主要的功能性受体，除通过JAK―STAT 信号传导途径外，还可将信号转导至IRS-1(胰岛素受体底物-1)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。OB-Rs也是功能性受体，可通过JAK2介导信号转导，只是功能明显弱于OB-Rl。 　　 　　2 瘦素及其受体在胃黏膜的分布 　　 　　1998年法国Bado等[3]应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测到大鼠胃黏膜具有瘦素及其受体mRNA的表达，通过免疫组化实验发现瘦素免疫反应阳性细胞多集中在胃黏膜的下1/2处，类似于主细胞的部位，首先报道Wistar大鼠和Zucker大鼠的胃黏膜上皮中存在着瘦素，认为胃黏膜也是瘦素的来源地。而后Cinti等[4]通过免疫电子显微镜发现瘦素不仅存在于主细胞和壁细胞，还存在于胃腺基底部的内分泌细胞中，而人的胃黏膜上皮细胞内亦可检测到瘦素的mRNA和蛋白，首次证明人胃黏膜中存在瘦素。Sobhani等[5]的研究证实了上述结论，并发现人胃黏膜瘦素受体存在于胃底和胃窦基底膜侧的细胞中，同时还发现壁细胞的泌酸小管中也有瘦素受体的存在。Mix等[6]对胃镜活检的胃底及胃窦黏膜、原代培养的人胃上皮细胞和胃癌细胞株AGS进行检测，均发现瘦素及瘦素受体(包括长型和短型)mRNA的表达，通过免疫组化染色法显示瘦素及其受体免疫反应阳性细胞存在于胃腺的中下部分，应用针对壁细胞和主细胞特异性抗体的荧光免疫双重标志技术，证实这些细胞为壁细胞和主细胞。目前大多数学者认为瘦素存在于胃黏膜组织中，并通过旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥效应，胃是瘦素作用的靶器官之一。 　　 　　3 瘦素保护胃黏膜机制 　　 　　瘦素保护胃黏膜的机制目前尚未明了，可能涉及下列途径：(1) 胆囊收缩素(CCK)受体介导，用CCK-8的特异性拮抗药能对抗瘦素对胃黏膜的保护作用，虽然瘦素可模拟CCK对大鼠胃黏膜的保护作用，但瘦素对胃黏膜的保护作用机制与CCK-8不完全相同(瘦素能有效地对抗阿司匹林诱导的胃黏膜损伤和胃血流量减少，但CCK-8却剂量依赖性地恶化了阿司匹林所致的胃黏膜损伤且不能改善胃血流量)；(2)依赖迷走神经活性，切断迷走神经后，外源性瘦素与CCK或进食后触发释放的内源性瘦素对胃黏膜的保护作用均明显下降[7]；(3)依赖辣椒素敏感的感觉神经，用辣椒素耗竭感觉神经递质后或用降钙素基因相关肽受体拮抗剂预处理后，瘦素的胃黏膜保护作用显著减弱；(4)涉及一氧化氮（NO）途径，瘦素可上调结构型一氧化氮合酶(eNOS)和诱生型一氧化氮合酶(iNOS)活性及数量，从而促进NO生成而加速溃疡的痊愈，其保护作用可被NOS抑制剂明显减弱[8]；(5)涉及前列腺素途径，瘦素对乙醇诱导胃黏膜损伤的保护作用，伴随剂量依赖性升高前列腺素-2(PGE2)水平[8]；(6)涉及组胺途径，瘦素通过诱导组胺释放，增加胃黏膜血流量，保护胃黏膜[8]。 　　 　　4 瘦素与胃疾病 　　 　　4．1 瘦素与急性胃黏膜损伤：瘦素是一种可促进胃黏膜细胞生长和营养物质吸收的细胞生长因子，因此又可作为胃黏膜受损病理状况下的一个应激信号。有学者通过大鼠模型的