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非酒精性脂肪性肝病发病机制和性激素相关性研究进展 　　 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)，是以肝细胞脂肪变性为病理基础的一种肝脏疾病。我国NAFLD的患病率约为 20%～30%，有增高的趋势。NAFLD早期可防可治，但病情进展可致非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、肝纤维化乃至肝硬化而使病人生活质量明显降低。Petta S、陈力元[1-2]等的研究表明，NAFLD与原发性肝癌、结肠腺瘤及结肠腺癌的发病相关。 　　 性激素为类固醇激素，分为雄性激素和雌性激素。性激素除作用于生殖系统外，对血脂代谢、胰岛素敏感性等亦有直接或间接作用；而后者与NAFLD发病密切相关。目前，性激素与NAFLD发病机制相关性研究很多，本文做一简要综述。 　　1 非酒精性脂肪性肝病 　　1.1 NAFLD的病因 　　 我们讨论的NAFLD病因，指与代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）密切相关的疾病，包括肥胖、高血糖、高血压、脂代谢紊乱等。而排除了饮酒、肝炎病毒、化学性致病因素、全胃肠外营养、肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝等病理学上以肝细胞脂肪变性为基础的病因 [3]。 　　1.2 NAFLD的发病机制 　　 1988年，Day[4]等首次提出NAFLD的“二次打击”假说。当时“第一次打击”指脂肪在肝细胞储积，“第二次打击”指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。近年来的研究表明IR才是真正的“第一次打击”：一方面，IR作为NAFLD的初次打击导致肝细胞脂肪沉积并参与NAFLD的发展；另一方面，NAFLD的肝细胞脂肪堆积可加剧IR。 　　2 NAFLD与性激素 　　 性激素并不是简单的在肝脏降解，还可以通过与肝脏的受体结合而参与肝脏的许多生理活动，也就是说，肝脏是接受性激素调控的器官。 　　2.1 NAFLD与雌激素 　　2.1.1 雌激素及其对糖脂代谢的影响 　　 雌激素是类固醇激素，包括雌酮(E0）、E2和雌三醇(E3) ,以E2的生物活性最强。近年的研究表明，皮下脂肪具有较高浓度的雌激素受体(ER），肝脏的实质细胞和一些非实质细胞如肝窦内皮细胞(SEC) 和 Kupffer细胞也存在ER。雌激素主要在肝脏代谢，但这并不是简单的肝脏对雌激素的降解，雌激素还能通过与受体结合调节TG平衡，且雌激素有明显的抗肝纤维化作用。 　　 雌激素对脂类代谢的影响主要是增加脂肪酸氧化，使血中TG、TC降低、HDL上升。2009年，Nadal等给实验小鼠注射链脲佐菌素（STZ）后，胰岛β细胞极易受到氧化应激的损伤，细胞凋亡增强，造成胰岛素分泌不足并导致糖尿病，在补充一定剂量的雌激素后可予以纠正[5]，提示雌激素对胰岛β细胞具有保护作用。 　　2.1.2 NAFLD与雌激素相关性 　　 雌激素有降低血TC、TG及升高HDL的作用，还能保护胰岛β细胞及增强胰岛素敏感性，而NAFLD以高脂饮食、肥胖、IR等为发病基础，二者之间的相关性显而易见。2009年，墨西哥的Gutierrez Grobe[6]等对更年期及绝经后女性所作的流行病学调查结果显示，NAFLD患者的血清雌激素水平明显低于正常对照人群。国内学者[7]也有应用植物雌激素进行的动物实验，结果表明雌激素有减轻NAFLD模型动物肝脏脂肪变性程度的作用。上述研究表明:对于女性，雌激素在NAFLD发病中有拮抗作用。国内的李芳萍[8]等对NAFLD患者进行性激素测定发现，男性患者的E2水平明显高于非NAFLD者,分析原因可能与NAFLD患者肝功能受损导致的雌激素灭活降低，雌激素相对升高有关。 　　2.2 NAFLD与雄激素 　　2.2.1 雄激素及其对糖脂代谢的影响 　　 人类的雄激素包括T、脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(A)和雄酮(androsterone )等，以T的活性最强。T可抑制脂蛋白脂肪酶活性,减少脂肪积累,促进脂肪分解,尤其对腹内脂肪的脂蛋白脂肪酶活性的抑制作用最强，故雄激素能减少内脏脂肪积聚。国外学者Rodriguez A[9] 等的研究表明，MS和2型糖尿病患者都有T水平下降及胰岛素不敏感现象，血清生理浓度范围内T水平与胰岛素敏感性及HDL水平呈正相关。 　　2.2.2 NAFLD与雄激素的相关性 　　 雄激素与NAFLD的关系研究很多。2010年德国一项调查结果显示,男性低血浆T水平者患NAFLD风险明显高于高血浆T者[10]。为了进一步研究雄激素对NAFLD的影响,Kintzel[11] 等比较了接受雄激素抑制剂治疗和未接受雄激素抑制剂治疗的前列腺癌患者,发现前者的血清TC、LDL、TG、胰岛素、糖等水平显著高于后者。上述两项流行病学调查证明了雄激素为男性NAFLD的保护性激素