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小檗碱抗真菌活性的研究进展 　　摘 要：小檗碱是一异喹啉类生物碱，具有多种生物活性，尤其是抗微生物活性是其临床用药的主要方面。近年来小檗碱在抗真菌方面研究较多，文章从小檗碱单药、多药联用综述小檗碱的抗真菌作用及与其他抗真菌药物的相互作用，同时综述了小檗碱的药物输送体系，为小檗碱的进一步开发提供参考。 　　关键词：小檗碱；抗真菌；进展 　　真菌作为常见的第四大病原体，40%具有致命性，而且真菌对现存药物出现了耐药性并成上升趋势，这就需要开拓新的途径进行抗真菌药物的开发，小檗碱的研究就是抗真菌药物研究中较为活跃的一例。小檗碱又名黄连素，主要分布于黄连、黄柏等植物的根茎。临床多用其盐酸盐，在临床多用于治疗肠道感染和细菌性痢疾，现在药理还发现小檗碱除具有抗微生物活性外可具有抗肿瘤活性、抗高血糖、抗炎等活性，尤其是抗真菌活性，近年来多有报道，本文针对小檗碱在抗真菌方面的研究进行综述，为新的抗真菌药物的开发提供参考。 　　1 单药抗真菌活性 　　小檗碱对多种致病真菌具有一定的活性，包括对植物致病的真菌。小檗碱磷酸盐对白色念珠菌及新型隐球菌均具有明显的抑制作用， 其中以对新型隐球菌的抑制作用最为敏感。赵晓秋等[1]以水杨酸为对照研究了小檗碱对常见致病真菌的体外抗真菌活性，与水杨酸相比，该药的MIC明显较低，其对深部真菌的MIC范围为31.25～125mg/L，对皮肤癣菌的MIC范围为62.5～250mg/L，通过扫描和透射电镜观察证实经该药可使石膏毛癣菌、申克孢子丝菌、疣状着色霉菌出现菌外形改变及菌细胞破坏。对于糖尿病合并系统性白念珠菌感染大鼠，小檗碱在大（300mg.kg-1.d-1）、小剂量（150mg.kg-1.d-1）组及联合氟康唑组均明显降低空腹血糖、血清TNF-α，与模型组有明显差异（P0.05），大剂量BBR组与FCZ组的抗真菌作用最强。模型组肝脏出现肝细胞小泡性脂肪变，肾脏出现肾小球体积增大，肾小管上皮细胞空泡变性，并见炎症细胞浸润及大量菌丝和孢子。大剂量BBR组的肝脏、肾脏略黄染，但形态学基本正常，无菌丝与孢子。小剂量BBR与联合组的肝肾组织病理学改变明显比模型组改善，可见盐酸小檗碱能降低血糖，血清TNF-α浓度，抗白念珠菌，呈剂量依赖性，对糖尿病合并系统性白念珠菌感染有治疗作用。 　　对于植物致病真菌，盐酸小檗碱对小麦赤霉菌菌丝生长受到了明显抑制，电导率增加，细胞膜通透性降低，细胞膜结构、功能的稳定性遭到破坏。同时，盐酸小檗碱还影响小麦赤霉菌菌丝的还原糖吸收利用，但对琥珀酸脱氢酶的比活力影响不大[2]。可见小檗碱在植物病虫害的方面具有一定的应用价值。 　　2 药物联用抗真菌活性 　　2.1 小檗碱与其他抗真菌药物的协同作用 　　由于真菌易产生耐药性，单一使用一种药物对真菌的控制往往达不到预期的结果，采用多药联合使用可以多个靶点抗真菌，对于真菌的治疗具有重要意义。小檗碱本身抗真菌活性较弱，与氟康唑联用具有了较强的抗真菌活性。氟康唑单用时对白色念珠菌的MIC为1.9lg/ml，但当与1.9lg/ml.浓度小檗碱联用时，MIC降至0.48lg/ml。来自于临床的氟康唑耐药的白色念珠菌上进一步证实了二者之间的协同作用。念珠菌属白色念珠菌，其对唑类药物产生耐药性的主要机制为耐药基因CDR1过表达。CDR1通过转录因子Tac1p结合到启动子的顺式药物反应元件（DRE）上进行性转录激活。小檗碱和氟康唑联合应用对氟康唑耐药的白色念珠菌在体外实验中具有显著的协同作用，在这个过程中小檗碱抑制了CDR1mRNA上调和Cdr1p运输功能，蛋白-DRE转录激活复合物被小檗碱干扰，小檗碱结合到了CDR1的DRE上，这个结果说明了小檗碱和氟康唑具有协同作用的原因。另外16.0μg/mL氟康唑组与盐酸小檗碱联合时对红色毛癣菌显著协同作用，2.0～8.0μg/mL卡泊芬净组与盐酸小檗碱联合时对红色毛癣菌也具有协同作用[3]。 　　小檗碱与多烯类药物也具有一定的协同作用，如小檗碱与两性霉素B联合使用在体外抑制了白色念珠菌的生长，在体内实验中，播散性念珠病的小鼠在同时给予两性霉素B和小檗碱时，其平均存活时间达到了36天，比单一使用两性霉素B的小鼠存活时间长了22天，并且可以减少两性霉素B的使用剂量，可见二者具有明显的协同作用。 　　2.2 小檗碱与其他抗真菌药物的拮抗作用 　　烟曲霉存在于谷物、污染的食品、土壤和霉腐物中，是引起人和动物曲霉病的重要病原菌。目前临床上治疗烟曲霉感染的药物有限，大部分药物具有毒性和耐药性如伊曲康唑。小檗碱和伊曲康唑的体外实验对烟曲霉的最低抑菌浓度范围分别为4-256和0.031-0.250μg/mL。除此之外，对烟曲霉原变种IFM40808，小檗碱和伊曲康唑的MIC50值分别为8和0.125μg/mL。