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铜配合物抗癌活性的研究进展 　　[摘要] 金属配合物抗癌药物的研究已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。越来越多的研究表明铜（Ⅱ）配合物具有较好的抗癌活性。本文在参阅大量文献的基础上，对铜（Ⅱ）配合物的结构特征?和铂（Ⅱ）配合物的活性对比、与DNA的作用?与氨基酸的共价作用及对癌细胞的诱导凋亡作用等方面作了介绍。 　　[关键词] 铜（Ⅱ）配合物；结构特征；抗癌活性；共价作用；诱导凋亡 　　[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）16-30-04 　　60年代末期，顺铂（cis-platin）做为抗肿瘤药物应用于临床，引导金属配合物抗癌药物研究步入了一个新领域，引起了人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视。近年来已证实锗、钼、钯、铜、锌等金属配合物也具有抗肿瘤活性，对金属配合物的研究已经成为抗肿瘤药物研究中的热点之一[1]。 　　铜是一种很重要的微量金属元素，它在人体内的含量仅次于铁和锌。所有的动物、植物都需要靠它来生存和维持正常的生理机能。同时铜还是机体内氧化还原体系中有着独特作用的催化剂。目前已知铜存在于生物体内金属蛋白和金属酶的活性部位，对造血系统和中枢神经系统的发育，骨骼和结缔组织的形成以及皮肤色素的沉积等过程具有重要作用[2]。铜作为配合物的活性中心还存在于具有生物功能的蛋白质分子中，其配合物多变的配位结构和活化小分子的催化活性，使其对生命体系有特殊的生物活性和催化作用。而目前的研究表明：铜是生物体内正常的新陈代谢所必须的，亦是治疗许多疾病的一个主要因素。近期研究也证实铜与肿瘤血管的形成有密切关系，因此铜配合物已成为抗肿瘤药物的研究热点。早在1912年，德国就用一种由铜的氯化物和蛋黄素组成的混合物来治疗患有面部癌的患者。这一治疗的成功说明铜化合物具有抗癌功能[3]。在众多的过渡金属中，铜具有良好的配位特性，且其配合物具有良好的光裂解活性[4]，众多的研究者们开始将铜配合物作为研究对象。 　　本研究在参阅大量文献的基础上，结合自己的工作，从以下几方面对铜（Ⅱ）配合物抗癌活性的研究进展作了介绍。 　　1 铜（Ⅱ）配合物的结构特征 　　Cu（Ⅱ）金属原子的配位多含O、N原子，Cu（Ⅱ）配位数从4～6多变，配位构型有四面体、三角双锥、八面体等。既有螯合型的，又有桥联型的，Cu（Ⅱ）金属配合物多是双核的。 　　胡喜兰等[5]合成了一种新型双核铜配合物[Cu（pht）2（ba）2]2，该新型铜配合物中，Cu（II）离子配位于变形的三角双锥中，两个铜原子之间与C，O，N原子相互作用桥接构成一个八元环结构，配合物通过氢键连接成一个稳定的网状结构；李庆祥等[6]合成了1-亚甲基苯并眯唑-1，4，7-三氮环壬烷和[Cu（C14H21N5）Br]2[CuBr4]的铜配合物，研究其结构发现，该配合物由两个1-亚甲基苯并咪唑-1，4，7一三氮环壬烷一溴合铜配阳离子和一个四溴合铜配阴离子组成。在两个配阳离子中Cu（II）离子位于一个变形四方锥的中心，在配阴离子中Cu（II）离子与四个溴阴离子配位，位于一个稍变形的四面体的中心。尹富玲等[7]利用联吡啶的DNA靶向作用及去甲基斑蝥酸根的抗癌、水溶性作用，合成了2，2-2联吡啶和去甲基斑蝥酸根合铜（Ⅱ）桥联三元混配合物，并研究了它的结构特征和抗肿瘤生物活性。配合物中2个铜原子呈六配位的拉长畸变八面体构型，生物测试表明该配合物具有较强的抗癌活性。Ferrari等[8]合成了新的5-甲酰尿嘧啶缩氨基硫脲配合物并用x射线单晶衍射进行了结构表征。发现所有的配合物中配体均以S、N、O通过三螯合来与金属键合。其中铜配合物的结构是四方锥体，配体组成基底的平面四方形。 　　2 铜（Ⅱ）和铂（Ⅱ）配合物的活性对比 　　铂（Ⅱ）配合物是当今抗肿瘤药物开发中应用较多的一种，但在使用过程中同时还表现出的一些副作用，如明显的毒性及抗药性。多数含有机配体的铜配合物都具有抗细胞增殖活性。反式一二（水杨醛肟）合铜（Ⅱ）和一些大环配体与铜的化合物对实验性动物肿瘤具有较强的抵抗能力。1，2-双（二苯基膦）乙烷及相关的苯代二磷化合物对许多肿瘤细胞都具有抑制作用。某些含Cu（Ⅱ）的药物如丁二酮肟铜，博莱霉素等都表现出抗癌活性。赵喜荣等[9] 研究发现苯乙酮缩氨基硫脲与金属铜（Ⅱ）形成的二齿配合物具有很好的抗癌活性，对S180腹水瘤细胞的生长有良好的抑制作用。当表阿霉素、丝裂霉素C与铜配合物联合作用时，对HeLa-S3人宫颈癌细胞的生长有明显的协同抑制作用，铜与丙二酸衍生物的配合物和表阿霉素及顺铂联合作用时对人乳腺癌和宫颈癌细胞的生长也有显著的协同抑制作用。 　　2004年，张寿春等[10]合成了两种新型的8-氨基喹啉-蛋氨酸衍生物Cu（Ⅱ）配合物[Cu（CMQA）（H2O