FA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍.docVIP

栏目标趣作者部门 栏目 标趣 作者 部门 正文内容 FDA省关在肝功能不全患荞中进行药代动力学研宄的指南介绍 文宇 审评三部文字 本文介绍了美国FDA发布的在肝功能不全忠者中进行药代动力学研允的指南，主要内奔包 括何吋耑耍在肝功能不全患者中进行药代研宄、研究设计、方法及分析，以期对国内申报的创新药物 的临床研究有所帮助。 关键词：FDA肝功能不企药代动力学指南 肝脏通过各种氣化和结合代谢途径和/或通过原型药物或代谢物的胆汁排泄与许多药物的消除耔 关。由于肝脏受损所致的排泄和代谢活性改变可导致药物袼积或苻时不能形成活性代谢物。 一、确定是否在肝功能受损患者中进行PK研宄 可能需要进行PK研宄的情况 如果肝代谢和/或排泄为原型药物或活性代谢物所吸收药物的20%，该指南推荐在肝功能受损患 者屮进行一项PK研允。即使药物和/或活性代谢物肝脏洁除较少(20% ),如果说明书或原始文献 资料支持它是一个治疗樹窄的药物，该指南也推荐进行一项肝受损患荠的研究。 可能不需要进行PK研宄的情况 对于一些药物，肝功能受损不大可能明敁改变PK以至于需要调整剂杂。此时，进行该研究一般不 串:要。下列药物性质讨支持该结论： 该药完全通过肾脏途径清除，与肝脏无关。 该药在肝脏代谢程度小（＜20%），治疗窗觉，因此小度肝消除率受损将不会宜接或通过增加与 其它药物的相互作用而使药物产生毐性。 该药足气体或可挥发物，药物及其活性代谢产物主要经肺排泄。 对于预期仅单剂萤给药的药物，通常不用进行肝损害研究，除非临床建议进行此项研宂。 二、研宂需要考虑的事项 基本“全”设计 为制定适合所冇肝功能受损患者的特定推荐给药剂景，应在3个Child-Pugh分类的患者屮进行一 项研究（轻、中、重度），并设对照组。该设il?提供可评价的数据，在每组中至少有6名可评价的受 试者，所有其它的考虑在以下部分中。 简化设计 （1）研究参加者 该指南建议Child-Pugh分类可用于对患齐的肝受损程度进行分类，正如血清肌酐或肌酐清除率用 于对各种肾功能受损进行分类。为此，在评价的患齐中，重要的是受损的肝功能（而不是其它的基础 疾病）是Child-Pugh的构成因素（胆红素、向蛋向、凝血醜原、脑病和腹水）改变的原因。例如， 转移癌患者屮，低蛋白血症、脑病和腹水可能是巾于癌症恶液质或癌症转移至脑部或腹脱表面，而不 足受损的肝功能所致。评价肝脏受损的不同程度的其它方法可能均可，们每一忠者均应进行 Child-Pugh 分类 同样，基于上述数据，一般应进行一项包括对照受试者和中度Child-Pugh分类患者的研究 该指南的主要目的在于，据于药物在肝功正常忠者中的行力，不管药物及其活性代谢物的PK和/ 或PD在肝功受损的患者中是否改变，帮助申请人确定剂蛩凋整的程度。因此，对照组应来自目标患 齐人群（肝功能正常），而不足年轻的健康志旭齐。对照组应尽可能地与患者在年龄、体重和性别方 而相似。根裾不同的药物，推荐考虑其它可能明显影响所研宄药物PK的因紊（如饮食、吸烟、洒精 摄入虽、合并用药、种族）。如架所研究的患者应用了合并用药，在数据分析吋应仔细评佔它们对 PK或PD的影响。对于那些被酶代谢的药物，己知具宥遗传多态性（如CYP450,2D6,或2C19）， 中诺人在分析研宂结果时应考虑入选受试吝的代谢状态。此外，在入组前进行标准临床测试，要求中 诸人使用适当的标记物评价肝血流和/或同冇洁除率。 纳入研究的病人数应足以提供评价数裾，对照组和中度肝受损组受试者至少力8名。 给药方案 一项研究肝功能损害对药物处罝影响的试验设汁取决于貝?体悄况，如-?项单剂堂或多剂堂评价原型 药物和活性代谢产物PK的试验。在--项多剂虽研究屮，应在稳态进行PK评价。对于以前苻证据显 示平剂垣数据可以正确预测多剂垣时的原型和活性代谢产物PK吋，可能进行一项单剂垣试验即可。 此时应力药物和活性代谢物在所研宄忠者的预期浓度均敁示线性和非时阆依赖性的PK。当药物或活 性代谢物均显示非线性或吋间依赖性的PK吋敁好进行多剂萤试验。虽然拟定的临床剂萤通常被推特 作为用于研究的合适剂堂，但如果对于患齐存在由于血药浓度增加而致的药物毒性扪忧，可能对肝受 损忠者应降低剂萤。如果一个药物预期科-?种以上的给药途径，应使川可以提供荇关肝受损对药物消 除影响的敁多信息的途径。 样本收集和分析 力确定药物及其活性代谢产物的终末消除肀袋期，应冇适气的采集血你本的时间问隔。对P那吟肝 代谢率高（＞0.7）的药物以及那些与血浆蛋白结合的药物（未结合部分＜10%），钤理当局推荐至少 在谷浓度和峰浓度测记未结合药物。以血浆/血消/血液屮游离的和总药物浓度的形式表示消除率和科 积参数。考虑到原型药物及其活性代谢物的分析，统计方法应具冇足够的灵敏度和特异性。对于