AurraA在细胞有丝分裂中作用及与肿瘤关系　.docVIP

Aurora-A在细胞有丝分裂中作用及与肿瘤关系 关键词】Auror-A；有丝分裂；中心体；非整倍体； 基因组不稳定性；肿瘤；综述 有丝分裂过程的偏差会造成中心体扩增、染色体异常 分离以及非整倍体的产生，导致基因组不稳定，从而引发 肿瘤。为使姊妹染色单体和其他细胞成分能够均等地进入 子细胞，需要一系列蛋白质的可逆的磷酸化作用，这其中 包括Aurora激酶家族［1］。Aurora-A属于Aurora激酶家 族，是中心体相关激酶，在细胞有丝分裂中起重要作用， 因为它与多种恶性肿瘤有关，所以引起众多研究者的关注 阐明Au rora-A在有丝分裂中的作用将有助于深刻理解 Auro ra-A诱导肿瘤发生的分子机制，并为肿瘤治疗提供新 的靶点。 lAur ora激酶家族概述 Aurora激酶家族是存在于真核细胞内、参与调节有丝 分裂的一类丝氨酸-苏氨酸激酶。哺乳动物细胞中迄今发现 3 个 A uror a 家族成员，分别是：Aurora-A (A urora2)、 A u rora-B (Auroral)、Auror a-C (Aurora3 ) ［1］。Auror a激酶家族在结构上具有高度保守性［2］，其蛋白质的一级 结构含有两个结构域，即可变区和催化区，人类Aurora家 族三成员蛋白质一级结构序列的一致性大于55%,多集中 在C末端的催化区，并且都具有活化环和降解框。虽然三 种人类Au rora激酶的氨基酸序列有很大一致性，但它们在 细胞内的定位存在差异。Aurora-A于S早期定位于复制的 中心体和纺锤体两极，直到有丝分裂结束后退出，分布于 子细胞核附近［1］。A uro ra-B是染色体过客蛋白，定位于 有丝分裂早期的染色体着丝粒区域，后期则转移至纺锤体 中间区，最终在胞质分裂期集中于中间体，这种定位使得 Aurora -B有调节动粒的功能，是纠正染色体排列和分离、 调整纺锤体检验点和胞质分裂所必需的［3］。Au rora -C也 是一种染色体过客蛋白［4］，与Au rora-B、内着丝粒蛋白 及surviv in等过客蛋白一样，在有丝分裂前期和中期分别 定位于固缩的染色体及着丝粒上，后期转移到纺锤体的中 间区，在胞质分裂期定位于中心体处，其功能与Auro ra-B 相互弥补，以满足细胞有丝分裂进程的需要。因此Aurora 激酶家族不同的亚细胞定位与各自的功能密不可分，它们 在细胞内受到严格的时间和空间调控，参与调节中心体的 成熟、染色体的正确分离和细胞分裂。 2A uro ra~A的结构 人A urora -A最早从乳癌组织中检测到，被称为BTA K， 又名 Auro ra 2、AIK1、ST K 15、STK6、Hs AIRK1 等［5］。 A urora-A由403个氨基酸组成，蛋白质一级结构含有两个 结构域，一个是可变区，一个是催化区。催化区位于C末 端，氨基酸序列具有高度保守性，催化区内含有活化环和 降解框，活化环参与Aur ora-A激酶活性的调节，降解框D- b o x参与Aurora-A激酶的降解。可变区位于N末端，此区 含有3个box,它们与Aur o ra_A的胞内定位以及识别、结 合中心体的相关蛋白有关，其中A-bo x还负责激活D-box的 降解功能［2］。 3A uro ra-A的周期性变化 Aur or a-A激酶在细胞中的表达及分布呈现周期依赖性。 其mRNA及蛋白水平在G 1和S期最低，从G 2期开始逐渐升 高，在G2/M期增至峰值，M期结束后迅速下降，激酶活性 在有丝分裂早期达到最大［6］。A urora-A在细胞内呈周期 性动态分布：G2期Aurora -A随复制的中心体移向细胞两 极。在有丝分裂前期，位于两极的Auro ra-A逐渐靠近，并 伴有核膜的增厚和内陷。随着核膜的崩解消失，Au rora-A 快速增加并进入纺锤体结构，分布于中心体及其附近的微 管区域。后期定位于中心体附近的量减少，另有少部分出 现在中间区。末期和胞质分裂期随着Auror a-A的逐渐降解， 大部分无法检测到，直到G2期Aurora-A又重新分布到子 细胞核附近［7］。 4Aur ora-A在有丝分裂中的作用 A uror a-A与中心体的分离与成熟 中心体作为细胞的微管组织中心，其重要功能是构成 有丝分裂的纺锤体，在细胞间期调节微管的数量、稳定性、 极性和空间分布；在有丝分裂期，中心体建立两极纺锤体， 确保细胞分裂过程的对称性和双极性，而这一功能对染色 体的精确分离是必需的。 中心体在G1/S期或S早期开始复制，到S期末就形成 两套未分离的中心体，Aurora-A于此时定位到中心体，阻 止它再次复制并促进它的分离和成熟，这时中心体复制已 完成，因此，Aur ora-A并未直接参与中心体的复制。直到 G1期Au