YP2E1基因多态性与胃癌易感性的研究进展.docVIP

CYP2E1 多态性与胃癌易感性的研究进 展 胃癌的发生是一个遗传和环境等多因素共同 作用的过程，人体对内外源性致癌物的代谢能力影响个体对 胃癌的易感性。影响胃癌遗传易感性的代谢酶基因主要有： 与I相代谢有关的CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19和与II相代谢 有关的GSTM1、GSTT1基因等。代谢酶基因多态性在胃癌发 病中的重要作用已被越来越多的研究所证实。其中CYP2E1 基因多态性与胃癌易感性的关系的研究是胃癌分子生物学 研究的一大热点，本文就近年来关于CYP2E1基因多态性与 胃癌易感性研究进展作一综述。 关键词：胃癌；基因多态性；细胞色素P450; CYP2E1 胃癌是常见的恶性肿瘤之一；每年新发的胃癌患者，在 全世界约为100万，在我国约20万［1］。人群中存在易感个 体是由于一些肿瘤发生相关的基因存在多态性，而针对某一 个体，一个基因座位可以存在多个等位基因，且无法用突变 来解释。其中代谢酶的基因多态现象是肿瘤易感性的重要方 面，它决定了个体对环境中致癌物的不同易感性［2］。目前 在肿瘤研究中代谢酶的遗传多态性对环境致癌物的致癌效 应的作用受到日益重视［3］，其中I相代谢代谢有关的 CYP2E1多态性与增加胃癌的发生、进展的风险有密切联系 ［4］。现将CYP2E1基因多态性与胃癌易感性的相关性研究作 一综述。 CYP2E1基因概述 机体对外来化合物的代谢过程包括I相反应和II相反 应，I相反应主要对外来化合物进行生物转化。II相反应则 对I相反应代谢活化后所产生的亲电子中间体与体内的化 合物进行结合反应。至今已经发现了 7种CYP基因的遗传多 态现象，它们是 CYP1A1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、 CYP2D6和CYP2E1。这些多态与不同部位的肿瘤危险相关。 其中与胃癌发生有关的有CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19［5］。人 CYP2E1基因定位于染色体10q24. 3- qter。YP2E1基因包括 9个外显子和8个内含子，cDNA全长1497bp,由11413个碱 基对组成，编码由493个氨基酸所组成的功能蛋白质，主要 参与乙酰氨基酴、氯唑沙宗、乙醇、苯碱、亚硝胺的代谢。 除在肝脏含量丰富外，近年发现在食道、胃、肠、肾等肝外 组织有不同程度表迗，活性受诸多因素影响。临床研究发现， CYP1A1, CYP2E1基因的多态性与胃癌遗传易感性有内在的 联系［6］。其中CYP2E1编码的二甲基亚硝胺D-脱甲基酶是 参与亚硝胺及其前体物和低分子量南代烃类化合物在体内 代谢的主要酶类［7］。 CYP2E1基因致胃癌发病的机制 CYP2E1基因表达的二甲基亚硝胺D—脱甲基酶主要在肝 脏表迗，参与亚硝胺及其前体致癌物N—亚硝基二甲胺和N 一亚硝基四吡咯烷的代谢［8］。CYP2E1主要参与亚硝胺及前 致癌物的代谢，还参与黄曲霉素及四氯化碳的活化代谢，使 前致癌物变成活化的终致癌物［9］。CYP2E1基因存在6种 限制性内切酶片段长度多态性，分别为Taq I、Rsa I、Dra I、Msp I、RFLP多态以及5’端调控区Rsa I/Pst I多 态。其中最常见的，也是影响CYP2EI基因表达的是Dral多 态和5’端的Rsa I/Pst I多态［10］。Dra I多态是由于 野生型基因(用D表示)在第6个内含子区域存在酶切位点， 而突变型基因(用C表示)在此区域第7668位点发生T一A 的替换点突变，Dral酶切位点消失［11］。因此，CYP2E1 Dra I多态存在3种基因型，分别为野生基因型DD、杂合基因 型CD和纯合突变型CC基因型。Rsa I/Pst I多态是位于 CYP2E1基因5’端的2个连锁多态。Rsa I/Pst I多态存 在3种基因型，分别为野生纯合型A (cl/cl)、杂合型B (cl/c2)和突变纯合型 C (c2/c2) ［12，13］。 3 CYP2E1基因多态性与胃癌关系的相关研究 CYP2E1基因多态性与胃癌的发生、发展有着密切关系。 已知大多数环境致癌物原先并不具备致癌活性，其进入人机 体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，转变成带有电子 基团的终致癌物［14］。燕速［15］等对世居青海地区的新发胃 癌的研究发现，CYP2E1 Dral各基因型与不同分化程度的胃 腺，CYP2E1基因Dral多态性位点携带突变基因型(C/D、D/D) 者与高/高中分化胃腺癌的发生相关，是青海地区发生高/高 中分化胃腺癌的危险因素；携带CYP2E1 Dral野生纯合子 (C/C)者与低分化胃腺癌的发生相关，是发生低分化胃腺 癌的危险因素。周涛等［16］研究表明，胃癌组cl/cl基因 型的分布频率高于对照组，揭示了 CYP2E1 cl/cl基因型与 胃癌遗传易感