骨质疏松症防治药物医学幻灯片课件.pptVIP

骨质疏松症防治药物 自70年初发现活性维生素D3以来，这类药物的研究进展很快，已成为防治骨质疏松症应用较多的药物之一。 目前在日本活性维生素D3口服制剂占骨质疏松症防治药物市场的约52% . 骨质疏松症防治药物 维生素K2(甲萘醌4胶囊，卫才） 促进骨折愈合，增加成骨细胞合成同蛋白BGP 维生素E 对成年小鼠皮质骨及小梁骨的形成有促进作用，提示可能有治疗骨质减少并降低老年人骨质丢失速度的潜在作用 . 骨质疏松症防治药物 五. 双磷酸类(BPs) 临床治疗的需要引异了新药的发现，新药又促进了治疗的进一步发展，这正是新药开发的魅力及其动力所在。近30年间新药开发中最显著的变化之一是更合理地以机理为基础的方法代替了只凭偶然机会筛选药物。与此时间巧合，双膦酸类药物基于钙及骨代谢疾病诊断和治疗的需要而从无到有的发展历史正是这一背景的缩影。 . 骨质疏松症防治药物 双膦酸类化合物从最初作为去污剂和电镀络 合剂的工业产品，后用于牙科除垢，到目前 已广泛应用于治疗钙及骨代谢疾病。 发展迅猛，9个已上市，10多个正在开发 研究最活跃领域之一,市场增长最快一类药物 美国 97年 4.307亿美元（增长73％） 世界 00年 27％市场份额（年增长30％） 约占35%市场 . 骨质疏松症防治药物 P-O-P—P-C-P 60年代初Fleisch等通过机体内存在焦磷酸化合物对异位钙化有抑制作用得到启发,因焦磷酸在体内易被酶水解，故将P-O-P结构更换成P-C-P结构，成为在体内不易被酶水解的稳定化合物。P-C-P键对热和大部分化学试剂也都很稳定 . 骨质疏松症防治药物 据报道已合成化合物已有300多个（不计盐及多晶型），至今可分为三代： 第一代研究于60年代后期，其结构中侧链为直 链烷基或卤素取代，1和4为其代表药物； 第二代于侧链中引入末端氨基，如5、6和BM-210955（7）； 第三代于80年代开发，其结构特征为具有环状侧链，包括2、利司膦酸二钠（8）和3。 . 骨质疏松症防治药物 此外具有雌激素活性的双膦酸类化合物（9~12）也已由Hoechst、Sumitomo和Mitsubishi Kasei公司等申请专利。 正在开发中的化合物还有：奈司膦酸盐（13）、AHHexBP（14）、DMAPD（15）、吡和膦酸盐（16）、布替膦酸盐（17）、EB-1053（18）、化合物19~25等 . 1.** Cl, Cl （双钠盐） 2.* H, S-C6H4-Cl-P （双钠盐） ? 3. ? 4.** ? H, ? OH, CH3 （双钠盐） 5.** ? 6.** OH, ? OH, (CH2)2NH2 （双钠盐） ? (CH2)3NH2 （单钠盐） 7.* OH, (CH2)2N(CH3)(CH2)4CH3 （双钠盐） . ? 8. ? OH, ? 9. ? H, ? ? 10. ? ? H, ? ? 11. ? ? H, ? 12. ? H, . 13. OH, (CH2)4NH2 14. OH, (CH2)5NH2 15. ? 16. OH, ? OH, (CH2)2N(CH3)2 17. H 18. OH . ? 19. ? H ? 20. ? ? 21. OH ? ? H, (CH2)4N(CH3)2 ? ? 22. ? 23. ? 24. ? ? ? 25. ? ? 26. H, ? H, ? H, ? ? ? H, ? ? OH, (CH2)3NHC(NH)NH2 ? NCHN(CH3)(CH2)3OC6H5 ? ? . 骨质疏松症防治药物 这类药物的构效关系尚不明了，初步研究表明脂肪族的长度很重要，碳的1位有羟基增加活性，侧链末端引入氨基的活性更强，氨基烷化后活性又再增强。 部分化合物的活性顺序如下：4＜2=1＜5=14＜15=6=18＜8=3＜7。 结构上微小的变化将会导致其理化、生化、疗效和毒性性质的重大改变，这也就解释了为何人们有如此大兴趣将对这类化合物作进一步深入的研究和开发。 . 骨质疏松症防治药物 P-C-P结构有很多变化，可改变碳上的两个支键，也可酯化其膦酸部分，大部分通过取代碳上的氢来合成的，根据碳原子1位上有无羟基大致可分为二种类型。 其一为无羟基化合物，一般先合成亚甲基双膦酸酯再在碳上引入基团，也可以由原甲酸酯与膦酰化试剂和所要引入的基团