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代谢酶、转运体及靶标基因多态性对奥氮平 血药浓度及药效学影响-药理学专业论文
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学位论文作者: 日期: 年 月 日
全文总结
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代谢酶、转运体和靶标基因多态性对奥氮平药动学及 药效学影响
研究生:刘克锋 导 师:赵 杰
郑州大学第一附属医院 郑州 450052
摘 要
目的
通过对相关代谢酶、转运体和受体基因多态性对精神分裂症患者口服奥氮 平后的药动学及药效学影响的研究,系统探讨其在奥氮平代谢和疗效个体差异 中的作用,以期为临床奥氮平的合理使用提供依据。
方法
(1)研究对象
入组患者均为首次发病,符合 ICD-10 精神分裂症诊断标准性别不限;治疗 前未使用过任何抗精神病药物;治疗前阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥60 分。排除其他精神障碍和严重躯体疾病如肝肾等疾病患者。收集记录患者的年 龄、身高、体重、性别和生化检查结果等信息。
(2)精神分裂症患者血浆中奥氮平药物浓度测定
精神分裂症患者血浆中奥氮平浓度用超高效液相串联质谱(UPLC-MS/MS) 法测定。
(3)精神分裂症患者服用奥氮平后的临床药效学评价
疗效评估采用 PANSS 减分率:≥50%为有效,50%为无效。PANSS 减分率
=[(治疗前评分-治疗后评分)/(治疗前评分-基线 30 分)×100%]。
(4)基因型测定
用试剂盒提取 EDTA 抗凝的全血中的 DNA,用直接测序法测定相关代谢酶 CYP1A2(rs2470890)、CYP1A2*1F、CYP2C8*1C、FMO1(rs7877)、FMO1*6、FMO3(E308G) 和 UGT1A4*3 、 转 运 体 ABCB1(G1199A) 、 ABCB1(C3435T) 、 ABCB1 (C1236T) 和 ABCB1(C2677T)及受体 5-HT1A(-1019C/G)和 5HTR2A(-1438A/G)的基因型。
(5)相关基因多态性对奥氮平药动学及药效学影响
精神分裂症患者服用奥氮平后三组基因型的药动学及药效学的比较采用单 因素方差分析(ANOVA),三组基因型中的两两比较采用 LSD(least significance difference)事后检验,P0.05 认为有统计学差异。两组基因型之间的药动学及 药效学的比较用独立 t 检验。
结果:
(1)研究对象
共收集于 2014 年 11 月-2015 年 8 月在郑州大学第一附属医院住院治疗的精
神分裂症患者 104 人。其中男性 63 人,女性 41 人,年龄 25±10 y,身高 168±8
cm,体重 61±13 kg。
(2)精神分裂症患者奥氮平浓度测定的方法学:
奥氮平在精神分裂症患者血浆中的线性范围为 0.426~270.240 ng/mL(R2) 方法学回收率在 98.1%~106.7%,日内、日间精密度均小于 15%。精神分裂症 患者血浆中奥氮平的血药浓度 76.33±41.86ng/ml,范围在 11.03~172.84 ng/ml。
(3)精神分裂症患者服用奥氮平后的临床药效学评价
104 例精神分裂症患者的 PANSS 评分量表治疗前为 80.25±7.01,第一周末 为 67.54±7.81,第二周末为 57.64±4.88,第四周末为 47.75±4.22,第六周末为 42.18±2.92。第一周末与治疗前相比,PANSS 总分有显著性减小(P0.05);第
二周末与第一周末相比,PANSS 总分有显著性减小(P0.05);第四周末与第
二周末相比,PANSS 总分有显著性减小(P0.05);第六周末与第四周末相比,
PANSS 总分也有显著性减小(P0.05)。
(4)基因型分布
104 例精神分裂症患者的基因检测结果如下:对于 CYP1A2(rs2470890) , CC 和 CT 基因型频率分别为 80.00%(n=80)和 CT 型 20.00%(n=20);对于 C
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