综述IL33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展.docVIP

IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展 心力衰竭（HF）的发生发展涉及复杂的病理生理学机制间 的相互作用，包括炎症，组织重构，神经激素和A分泌，以及肾脏和 交感神经等。随着对HF机制探索的不断深入，人们对HF的生物标 记物的认识也更趋全面。近年来的研究已经报道证实了白细胞介素 -33 （ IL-33）及其受体ST2可以保护心衰病人因机械应力过度牵拉所 导致的心肌细胞肥大、心肌纤维化的发生以及可溶性ST2受体可作 为潜在的心脏机械超负荷生物标志物。本文主要对ST2、IL-33的生 物学特性，转导路径及其与心力衰竭的关系进行综述。 关键词：心力衰竭；ST2； IL-33；动脉粥样硬化 ST2的牛/物学特性 ST2的研究首先始于小鼠，继而人们开始关心人类的同源物。人 类的ST2同源物被国际人类基因组织（HUGO）命名为IL-1受体 （IL1-R）,由于它具有Toll/IL-1 （TIR）结构域而成为ILl-R/Toll样 超家族成员。他们的共同点是均通过信号刺激激活核因子（NF）-kB, 和Map激酶［1］。目前已知的ST2蛋白存在4种亚型:sST2、ST2L、 ST2V和ST2LV。sST2为u了溶型ST2,其无跨膜序列，可分泌到细胞 外，主要在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达，亦可在皮肤、视网膜、 乳房及成骨屮诱发表达；ST2L为跨膜型ST2具有跨膜序列，表达于 调节性T细胞（Th） 2细胞和肥人细胞表面，是IL1-R的反向调控位 点；ST2V和ST2LV是ST2的两个剪切变体，ST2去掉第3个免疫球 蛋白模序，并在C端选择性剪接1个疏水尾即称为ST2V, ST2V主 要表达于肺脏、胃、小肠、结肠、脾脏、胎盘和睾丸；ST2L的跨膜 结构域选择性剪切掉即为ST2LV。 ST2/IL-33信号通路 IL-33是于2005年时被Schmitz［2］等发现的新白细胞介素，因其 与IL-1(3和IL-18类似均含有一连串12个p-三叶草型折叠而没有典 型的分泌N端肽序列，而被归类于IL-1家族中的一员，它具宥很强 的免疫调节能力。在小的血管内壁内皮细胞和平滑肌细胞中，IL-33 能持续表达。ST2是Toll样/IL-1受体(IL-1R)超家族成员之一。该 超家族成员因常见的胞内结构域Toll /IL-1R( TIR)而得名。ST2是 IL-33的孤儿受体［2］。之所以称之为孤儿受体是因为血浆中ST2水平 与年龄、是否曾患心力衰竭、体质量指数等无关，可不依赖于其他指 标提示预后［3］。研究表明，心脏成纤维细胞受到机械应力刺激后可 产生IL-33,而IL-33与其受体ST2结合后，会将会活化信号传递至 细胞内，经过下游的IL-1相关蛋白激酶、髓样分化因子88和肿瘤坏 死因子受体相关因6等一系列信号分子，激活核转录核因子(NF)-kB， 和Map激酶，从而影响基因的转录，诱发Th2细胞效应分子IL-4、 IL-5等的释放。当心脏成纤维细胞和心肌细胞受到强压力负荷时，这 些效应分子可使心脏作出保护性变化，拮抗牵拉过度导致的心肌肥大 并心肌纤维化发生。另一方面，sST2能够结合并屮和IL-33,表现为 对ST2/IL-33信号通路信号通路的负性调节。新近研究发现，sST2与 其配体IL-33结合可削弱IL-33/ST2信号通路的心血管保护作用。 另外，sST2也是心力衰竭新的生化标志物，町提高对心力衰竭的诊 断价值，并且与心力衰竭的严重程度密切相关。Shimpo等［4］研究发 现ST2可成为预测AMI预后的新型的生物指标，并独立于其他预测 因子。 IL-33和ST2与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的病因包括内皮损伤、脂质代谢异常、血流动力学 损伤、遗传、物理化学损伤等，而多种复杂因素网络交义样作用于血 管壁，其结果是血管壁的慢性炎症，是对血管壁损害的反应和修复过 程［5］。但是在动脉粥样硬化患者的血管中，侵润的巨噬细胞、T淋巴 细胞和固有的脉管平滑肌细胞和内皮细胞分泌的血管活性物质和生 长因子共同介导了促炎症反应等多种的危险因素。研究表明，IL-33 可以保护动脉粥样硬化的血管，抑制去甲肾上腺素和血管紧张素II所 诱导的NF-kB的产生，降低动脉斑块的炎症反应，减轻血管内皮的 病变程度，稳定斑块的形成，减少心血管并发症的发生［6,7,8］。 从心脏生物力学来看，最新的研究发现，IL-33在心脏屮主要是 由心脏纤维母细胞在生物力学的诱导下合成。ST2受体蛋白是生物机 械应力诱导产生的一种心肌蛋白，活跃于因机械应力过度牵拉的心肌 细胞和成纤维细胞，相应的在这些过度牵拉的细胞中，也能产生大量 的IL-33［9］。可能产生的来源是附近心肌组织自分泌/旁分泌方式或 者通过血液转运而来。IL-33的配体被限定为具有膜结构的ST2L受 体。IL-33/ST2复