肺腺癌临床病理预后因素及相关分子靶向研究-病理学与病理生理学专业论文.docxVIP

解放军医学院博士学位论文 解放军医学院博士学位论文 PAGE 10 PAGE 10 万方数据 作 者：高 杰 学科专业：病理学与病理生理学 导 师：韦立新 题目：肺腺癌临床病理预后因素及相关分子靶向研究 中文摘要 目的：探讨肺腺癌临床、影像及病理学预后因素及 EGFR、ALK 基因 突变及重排的检测。 材料与方法：1、本实验收集我院 1995 年 10 月至 2013 年 3 月间经 手术切除诊断为肺高-中分化腺癌和细支气管肺泡癌的病例 309 例；以 及近两年内 446 例同时检测 ALK 和 EGFR 基因突变的病例进行分析。以 2011 年 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌新分类标准重新进行组织学亚型分类。探 讨临床、病理及影像学因素与肿瘤预后的关系，以及上述两种基因重 排及突变情况。2、应用 RT-PCR 法和直接 DNA 测序法检出肿瘤组织内 EML4-ALK 融合基因和 EGFR 基因突变情况。3、最后运用统计软件对实验 数据进行统计学分析。 结果：1、随访的 309 例患者中，女性为 162 例，男性为 147 例， 男女比例为 9.1:10。患者年龄 27-84 岁，平均年龄为 60.4 岁。不吸烟 患者为 244（79 %）人，吸烟者 65（21%）人。TNM 分期Ⅰ期 254 例， 占样本的 82.2%。死亡 35 例，继续生存者为 262 例。AIS 共计 20 例； MIA 为 69 例；LPA 为 77 例；腺泡型腺癌为 78 例；乳头型 30 例，微乳 头型 1 例；浸润性粘液腺癌 20 例；实性伴粘液形成的腺癌有 12 例,肠 型及胶样癌各 1 例。21 例患者出现区域淋巴结转移。肺膜受累为 39 例，壁层胸膜受累有 2 例。统计结果显示性别、年龄、吸烟史、发病 部位、淋巴结转移、TNM 分期等因素与肿瘤预后无关。而肿瘤的大小、 肺膜受累、影像学改变及组织学亚型成为肿瘤预后的危险因素。 2、对 149 例影像学资料进行整理，其中表现为纯磨玻璃影的病例 有 76 例；表现为实性结节影的为 73 例。纯磨玻璃影中 AIS8 例，MIA26 例，LPA29 例，腺泡型腺癌 10 例，微乳头型腺癌 2 例及实性为主腺癌 1 例。在实性结节影病例中腺泡型腺癌 38 例，LPA12 例，实性为主型 8 例，乳头型 4 例，浸润性粘液腺癌 11 例，肠型 1 例，未见浸润前病变 存在。 3、对 446 例肺腺癌行 ALK 和 EGFR 基因突变检测。男性患者为 267 例，女性患者为 179 例，男女之比为 3：2；平均年龄为 56.1 岁。EML4-ALK 融合基因检测中，共检测出 38 例存在基因重排，检出率为 8.5%。统计 结果显示：年龄因素、吸烟状况和组织学亚型与 EML4-ALK 融合基因重 排之间存在一定的相关性。EGFR 阴性的患者 EML4-ALK 融合基因检出率 显著提高达到 14.1%。 手动免疫组化法与 PCR 法比对结果显示其敏感度为 86.7%；特异度 为 87%，假阳性率为 12.7%，假阴性率为 15.4%。免疫组化染色法 3+及 阴性病例与 PCR 法比对，阳性率为 90%，阴性率为 100%。 4、446 例样本中 EGFR 突变共有 195 例，突变率为 43.7%。突变主 要高发在 21 号外显子的点突变和 19 号外显子的的缺失突变。占全部 的 93.2%。其中性别、吸烟情况及肿瘤大小这三种因素与 EGFR 基因突 变检验结果显示:P 值均小于 0.05，具有统计学意义。而年龄因素、组 织学亚型、淋巴结转移和肺膜受累因素分析中，P 值均大于 0.05，不 具有统计学意义。 另外，446 例样本同时行 ALK 和 EGFR 基因突变的检测，检测出 3 例既有 ALK 融合基因的存在，同时有 EGFR 基因突变的现象。这 3 例组 织学亚型均为腺泡型腺癌，其中两例检测到 19 号外显子的缺失突变； 另外一例检出 20 号外显子的插入突变。 结论：1、肿瘤大小、肺膜受累、影像学改变及组织学亚型是肺癌 预后相关的危险因素；而性别、年龄、吸烟史、发病部位、淋巴结转 移及 TNM 分期等不能作为影响预后的危险因素。肺腺癌新分类各种组 织学亚型的区分与预后紧密相关，其中原位腺癌和微浸润性腺癌 5 年 生存率均达到 100%；LPA 也是一个预后较好的类型。 2、影像学表现为实性结节代表了肺癌进展期。影像学表现为 pGGO, 而组织学为浸润前病变的肿瘤大小以 0.5-1.5cm 为多见，未见超过 2cm 的病例。pGGO 组与实性结节组间所包括的组织学亚型存在显著差异 3、肺腺癌 EGFR 检测突变率为 43.7%。女性、不吸烟、肿瘤 小于 3cm 的患者检出率更高