课件：心脏毒性 乳腺癌用药的担忧.ppt

* Recently, this combination wasstudiedinthesettingofnewlydiagnosedstageIIIbreast cancer.Patientsweretreatedneoadjuvantlywithfourcycles of doxorubicin and docetaxel and adjuvantly with four cycles of doxorubicin and docetaxel. CHF was reported in 10.5% of the patients receiving this regimen, with a mean decreaseinejectionfractionof25%.Thetotaldoxorubicin dose was 400 mg/m in all of the patients. * 这其中还有66%的已经接受随机化的病人当疾病进展的时候还要归到曲妥一组 多西他赛合并蒽环类药物 多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动力学特征， 没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环类药物相关性的心肌病的发生 曲妥单抗的心脏毒性 曲妥单抗的药理和作用机制 重组的DNA源性的选择性绑定在HER2蛋白的细胞外部分的人类单克隆抗体 通过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路 曲妥单抗的心毒作用机制 免疫介导的心肌细胞的毁坏 药物相关的非心脏副作用的间接作用 ※HER2信号的缺乏 1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导致受体的内吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号 2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径，从而导致心肌细胞的凋亡 HER2基因对心脏的正作用 HER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的 敲除HER2基因的心肌细胞会发展成严重的扩张型心肌病 Nature 1995;378:386-90. Proc Natl Acad Sci US A 2002;99:8880-5. 危险因素 年龄 合并应用蒽环药物的治疗 而高血压和接受过放疗却不是危险因素 对于发生CHF的患者经过合适的治疗后并不需要停药 70-80%的心脏毒性是有症状的 与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生 Breast cancer res treat 2001,69:75 JCO 2004,22:322-329 与蒽环相比，曲妥单抗的心脏毒性较轻微 曲妥单抗与蒽环合用增加心脏毒性 HER2敲除的小鼠更容易受到ADM诱导而发生心衰 ADM可以诱导心肌纤维的重排,而这种重排可以由于给予曲妥单抗而增高。 多重合用心脏毒性更大 蒽环+曲妥=8% Cyc+曲妥=8% 蒽环+紫杉醇+曲妥=13% 蒽环+Cyc+曲妥=27% 合用后也提高了治疗效果 转移乳腺癌单纯化疗的存活期为20.3个月，合并应用曲妥后提高到25.1个月 有效率从32%提高到合用后的50% NEMJ 2001,344:783-792 应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义 ①充血性心力衰竭(CHF) 的临床体征 ②静止的左心室射血分数降低到≤45% ③静止的左心室射血分数低于基线≥20% 检测手段 认识心脏毒性的水平 检测手段 身体检查／ECG 超声心动图：fractional shortening, FS 放射性核素检查（MUGA)：LVEF 心肌活检 :最可靠 血清标记物—TNT,TNI,ANP,BNP 试用新方法：PET, 31p磁共振 放射标记 左心射血分数（LVEF） MUGA可以预测LVEF的变化，但是并不能预测CHF的发生和严重性。 静息LVEF不能反映出心脏功能的变化。 心脏超声和MUGA 应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义 ①充血性心力衰竭(CHF) 的临床体征 ②静止的左心室射血分数降低到≤45% ③静止的左心室射血分数低于基线≥20% 心内膜活检 蒽环：心肌纤维丢失，血浆空泡化，肌浆网扩张，坏死 心肌活检准确但是不容易操作，且如果活检标本不是受损部位容易干扰对心脏毒性的判断 发生CHF的患者心肌活检有可能也是正常的 Am J Cardiol 1983; 51: 1167-74 肌钙蛋白是肌肉收缩的一种调节蛋白，由3个亚单位T、I、C组成。 价格低 非侵入性，容易做系列检查 不需要住院观察 Circulation 1997; 96 (8): 2641-8 有可能发展为最有潜力的监测蒽环药物引起心脏损伤尤其是早期损伤的指标 血清标志物：心肌钙蛋白T（TnT) 一项研究7例患者中第一次给ADM后有4例出现TnT的升高，在接续治疗中剩下的