肿瘤耐药机制研究.pptVIP

GFP 癌症的十个事实 癌症有100多种，身体的任何部位均可能受到侵袭。 2008年，有760万人死于癌症，占当年全世界死亡人数的13％。 在所有癌症死亡中，有70％以上发生在低收入和中等收入国家。 造成男子死亡的5种最常见癌症为肺癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌和食道癌。 造成妇女死亡的5种最常见癌症为乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌和宫颈癌。 烟草使用是全世界癌症的单一最大可预防原因。 全世界有1／5的癌症是由慢性感染引起的，例如人类乳头瘤病毒引起宫颈癌和乙肝病毒引起的肝癌。 如能及早发现和充分治疗，有三分之一的癌症完全可以治愈。 如果应用目前关于疼痛控制和姑息治疗的知识，可帮助需要缓解疼痛的所有患者。 通过不使用烟草、健康饮食、身体活动和防止造成癌症的感染，可预防40％的癌症发生。 抗代谢类抗癌药 靶向作用于DNA的抗癌药物 微管抑制剂类和大环类抗癌药 蛋白和蛋白激酶抑制剂类抗癌药 新型抑制剂类抗癌药 激素类抗癌药 其他靶向抗癌药物 用于癌症新疗法的药物 目前全球各国已批准上市的抗癌药物大约有130 ～150种。 用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1300～1500种。 《美国抗癌药物化学合成速查》 阿霉素耐药MCF7/R乳腺癌细胞DNA修复因子变化-主要为DNA双链断裂修复途径 BARD1 FANCD1 RAD50 GEN1 TOP1 TOP2 耐药 MRC5 1-87 BRCA1 Merge γ-H2Ax Merge 肺癌细胞1-87中BRCA1同源重组修复因子不能形成DNA修复中心 阿霉素耐药MCF7/R乳腺癌细胞转录组研究 非耐药细胞系 耐药细胞系 Poly(A) mRNA RNA-seq DEG ESNP KEGG Pathway Network Candidate genes/pathways MCF7:-ADR VS +ADR MCF7 VS MCF7/R MCF7:+ADR VS MCF7/R MCF7/R (17725) 14421 492 1126 441 413 437 1994 MCF7 (16452) MCF7/+ADR (16425) 阿霉素耐药MCF7/R乳腺癌细胞转录组基因差异表达分析 阿霉素耐药MCF7/R乳腺癌细胞转录组基因差异表达分析 MDR (“Multiple Drug Resistance”) Sulfation-glutathione metabolism/glutathione S-transferase Transcription factors Enzyme modifications Cell cycle Aapoptosis DNA repair Alternations found in: Alternations in Cancer Pathways mTOR AKT Ras Cell cycle p53 Cell survival Apoptosis Angiogenesis DNA repair??? DNA damage response RAD51 RAD52 RAD51A1 RAD54 XRCC2 MRE11A RECQ4 ATR REV1 FANCL FANCG FANC24 EME1 MDC1 KU70 UDG ALKB8 MSH2 同源重组 (HR) CTIP/Mre11/Rad50/Nbs1 RPA, Brca1/2, Rad52, Rad54, Rad51 Rad51 paralogs (Rad51B/C/D, XRCC2/3) 阿霉素耐药MCF7/R乳腺癌细胞同源重组修复途径活性上升 非同源末端连接 (NHEJ) DSB Ku70/80 /DNA-PKcs XLF/XRCC4 /LigIV /Artemis End Resection Exchange HJ formation HJ resolution 非耐药 Allelic Ration ESNP analysis revealed no allelic imbalance in the ADR-resistant MCF7 tumor cells 肺癌－中国首位恶性肿瘤 污染、吸烟等(大环境) 环境污染(吸烟) 药物治疗不理想，耐药 缺乏早期诊断标志，发现已晚期 常规药物 手术治疗 发病率高据首位 非小细胞肺癌 炎症(小环境)影响表观遗传 肿瘤的遗传与表观遗传 肿瘤的发生、发展是体细胞基因突变和表观遗传变异不断积累共同作用的结果 正常细胞 过度增殖细胞 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 腺癌 Apc突变 K-ras突变 P53突变 DCC突变 DNA低甲基化 抑癌基因甲基化 非甲基化位点 甲基化位点 组蛋白修饰 DNA 甲基化 非编码RNA 可遗传的基因沉默