课件：胆碱受体激动剂.ppt

* * * * * * * 概述 传入神经系统 传出神经系统 自主神经系统 运动神经系统 有节前节后之分 无节前节后之分 交感神经系统 副交感神经系统 乙酰胆碱 去甲肾上腺素 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 内容包括 第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药(自学） 第四节 组胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药 第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs  乙酰胆碱：交感神经节前神经纤维、全部副交感神经纤维和运动神经纤维的化学递质。 生物过程 胆碱乙酰基转移酶 乙酰胆碱酯酶水解 胆碱+乙酸 主动再摄取回 突触前神经末梢 受体+ 复合物 生理效应 X X X X X X 拟胆碱药：一类作用与乙酰胆碱相似的药物。 作用环节和机制分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 一、胆碱受体激动剂 毒蕈碱型受体（M受体） 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上； 对毒蕈碱较敏感； 属于G蛋白偶联受体。 烟碱型胆碱受体（N受体） 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上； 对烟碱较敏感； 属于离子通道。 M样作用 N样作用 M样作用：心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩； 腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 按结构分类: 胆碱酯类（合成）、生物碱类（天然）。 M受体激动剂 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 胆碱酯类--人工合成的乙酰胆碱类似物 乙酰胆碱（ACh） 乙酰胆碱具有重要的生理功能，但本身不能作为临床药物，为什么？ 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 S-异构体的活性大大高于R-异构体 用C(CH3)3取代无活性。 三个甲基逐次被H取代，活性依次降低 选择性M受体激动剂 无临床应用价值 氯贝胆碱　Bethanechol Chloride 选择性作用于M胆碱受体 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统的作用几无影响。 临床用于治疗手术后腹胀气，尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 生物碱类M受体激动剂 名称 结构式 临床应用 毒蕈碱 Muscarine — 毛果芸香碱 Pilocarpine 青光眼 槟榔碱 Arecoline 驱绦虫药 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物 在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 M胆碱受体激动剂 用途：具缩瞳、降低眼内压作用。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼 毛果芸香碱的稳定性 水解和3-差向异构化，失活 毛果芸香碱的衍生物 方法一：制成前药，生物利用度↑，化学稳定性↑ 方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶抑制剂,抗胆碱酯酶药,间接拟胆碱药 酶与乙酰胆碱的结合通过三种键： 离子键 氢键 共价键 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酸酯 几十毫秒 可逆性AChE抑制剂:酰化酶虽经较长时间仍可水解复活。(大多数临床用药：重症肌无力、青光眼、老年性痴呆) 不可逆AChE抑制剂:酰化酶水解过程非常缓慢,相当长一段时间内造成AChE的全部抑制。(杀虫剂或战争毒剂) 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 按来源分： 生物碱 合成药物 均为叔胺类或季胺类化合物 中枢作用 外周作用 溴新斯的明　Neostigmine Bromide 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 溴新斯的明的发现 第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性↓，毒性↑，中枢副作用。 代谢