MiR1885p靶向AAC11抑制肝细胞癌长和侵袭转移的研究.docx

IIIII I IIII II II II I II III Y1 9 1 8 1 96 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 、作者繇鞋嗍逊年』月望日 学位论文版权使用授权书 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文， 允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内 容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科 学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》， 并通过网络向社会公众提供信息服务。   本课题受以下基金项目资助 1．国家科技部“十·五科技攻关计划(课题编号：2001BA703804、 2004BA703802) 2．国家重点基础研究发展计划(973计划)(课题编号：2004CB720303) 3．国家高技术研究发展计划(863计划)(课题编号：2006AA022482) 4．国家杰出青年科学基金．海外青年学者合作研究基金(课题编号： 5．国家自然科学基金面上项目(课题编号 6．国家科技重大专项．艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治项目 (课题编号：2008ZXl0208) 7．国家科技重大专项．重大新药创制项目(课题编号：2009ZX09103． 681) 8．卫生部部属医院临床学科重点项目(2007．2009)   中文摘要 摘要 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常见的恶 性肿瘤之一，在亚洲东部和非洲南部的发病率相对较高。HCC恶性程 度较高，全球每年HCC死亡病例数高达600，000，高居全球癌症死因 的第三位。虽然目前HCC的治疗手段已取得显著进步，但其5年生存 率仍长期徘徊于30％-40％。究其原因在于，目前依然对晚期肝癌和 肝癌的复发转移缺乏有效的治疗手段。累积的研究发现，HCC的发生 和发展是一多步骤的复杂过程，其中涉及到众多的生长因子、???基因 和抑癌基因的异常表达或激活。因而，阐明HCC发生发展过程中的分 子机制对HCC的诊断、预防和治疗就显得尤为重要。在过去的几十年 间，国内外学者在该领域开展了大量研究，并已发现p53、Rb、 P13K／AKT／mTOR、Ras／MAPK及E龃7等一系列与肝癌发生和发展密 切相关的基因或信号通路。尽管如此，HCC发生发展的具体分子机制 仍然大部分未知。 微小RNA(microRNA，miRNA)是一类长度为17．25个核苷酸的 非编码调控RNA。MiRNAs作为转录后调控因子，可与其靶基因信使 RNAs(messenger RNAs，mRNAs)的3’非读码区(3’untranslated region，3-UTR)特异性结合，诱导靶基因mRNAs的降解或抑制其翻 译，负性调控其靶基因的表达。自1993年Ambros并llRuvkun等发现并 报道第一个miRNA以来，大量的miRNAs及其相关文献被鉴定和发  博士学位论文 中文摘要 表，miRNAs研究已成为当今生命科学研究领域的一大热点。迄今在 人类基因组中检测并证实的miRNAs已超过1000个。研究发现， miRNAs参与了生命过程中的一系列重要进程，包括肿瘤的发生和发 展。最近的多项研究证实，miRNAs在HCC的发生发展中具有重要作 用，可调控HCC细胞的生长、凋亡、侵袭转移和DNA甲基化等众多 病理进程。尽管，miRNAs在肝癌发生发展调控中的重要性业已吸引 了国内外众多学者的关注，绝大多数miRNAs在肝癌中的作用及其作 用机制依然未知，迫切需要进一步研究。 此前，我们在长期的临床实践中发现并命名了一特殊类型的肝癌 一孤立性大肝癌(Solitary large hepatocellular carcinoma，SLHCC)， 系指病灶呈单个、直径大于5cm、呈膨胀性生长、常有包膜或假包膜 的一类大肝癌。据此，我们将肝癌按照大体类型分为三类：SLHCC、 结节性肝癌(结节数≥2个；Nodular HCC，NHCC)和小肝癌(肿瘤 直径S 5cm：Small HCC，SHCC)。进一步研究证实，SLHCC具有相 对独特的临床病理特征，且其复发转移潜能与SHCC相近，均显著低 于NHCC。根治性肝切除术后，SLHCC的总生存时间和无瘤生存时间 与SHCC相比无显著性差异，但显著性优于NHCC。为深入了解SL