盐酸左氧氟沙星生产工艺.pptVIP

目录 概述 合成路线评价 工艺改进研究 1 概述 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便； 临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病； 与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。 2.1 拆分法 2.2 不对称还原法 2.3 手性池法 左氧氟沙星（Levofloxacin） (S)-1 [化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid [分子式] C18H20FN3O4 [CAS号] 100986-85-4 [研制和开发单位] 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药 [用途类别] 用于治疗细菌引起的多种感染 作用机理： 通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用 具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。 左氧氟沙星的研发历程： 1982年，由德国Hoechst公司和日本第 一制药株式会社共同开发。 1985年，德国首次上市。 1993年，进入我国临床，商品名“泰利必妥”。 1994年，日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。 1995年，通过FDA批准，在美国上市。 1997年，我国成功研制其原料药。 氧氟沙星： 左氧氟沙星： 左氧氟沙星的优势： 自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。 至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。 虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。 左氧氟沙星的市场状况： 2 合成路线评价 2.1 拆分法 2.1.1 氧氟沙星拆分 氧氟沙星 左氧氟沙星 1 (S)-1 2.1.2 中间体拆分（1） 2 3 4 5 6 (S)-6 (S)-6 (S)-1 7 8 2.1.3 中间体拆分（2） 2 3 9 (S)-6 (S)-9 (S)-10 2.2 不对称还原法 3 4 11 12 13 14 (S)-6 (S)-1 Route I (S)-1 4 (S)-15 (S)-16 (R)-16 (R)-17 (S)-6 Route II 2.3 手性池法 2.3.1 (S)-2-氨基丙醇 18 19 20 21 22 Route I 22 23 24 25 26 (S)-1 Route II 19 27 23 25 2.3.2 (R)-1,2-丙二醇 2 (S)-6 28 29 30 31 (S)-1 3 工艺改进研究 逆合成分析： A A A B D A B D B B C C C C AB环构建策略 B+A环构建策略 19 32 27 23 25 26 (S)-1 (S)-1.HCl Step 1 19 27 32 于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32（50 g, 0.35 mol）、三乙胺（40 g, 0.40 mol），在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75 g, 0.354 mol）与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕，继续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反应2小时。反应完毕，降温至30℃，得到27的甲苯溶液，备用。 Step 2 27 23 于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5 g, 0.353 mol），于80-85℃下反应2小时后降温至30℃，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得23的粗品，备用。 Step 3 23 25 反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加热回流。在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流2小时。反应结束，减压回收DMF。剩余物中加入水120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25，以酰氯19计算，收率82-83%。 反应机理： 芳环亲核取代反应 常用的碱有：碳酸钠、碳