药理学——第10章 肾上腺素但受体激动药.ppt

第二十一章 钙拮抗药 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 二、钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等，在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。 三、钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由?1 、 ?2、 ?、?、?五个亚单位组成，其中?1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。?1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。 钙通道?1亚单位分子结构图 四、钙拮抗药的分类 根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等 一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。 3. 对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡。 ① 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。 ② 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关。 (二) 对血管的作用 血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙经钙通道的内流，引起收缩。 钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉，降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。 (三) 对其它平滑肌的作用 钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。 较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。 (四) 改善组织血流的作用 1. 抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。 (五) 其它作用 1. 抗动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其作用机制是： ①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥作用。 ②抑制血管平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达；还能抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；增强生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL) 受体基因的转录等；从而降低胆固醇。 2. 抑制多种内分泌腺的作用 较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾上腺素的释放。 二、对钙通道的作用方式 (一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。 三、临床应用 (一)心血管系统疾病 1. 高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及