药理学第上十七章.ppt

第十七章　治疗中枢神经系统退行性疾病药 CNS退行性疾病：是一组慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而 产生的疾病的总称 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 亨廷顿病（Huntington disease, HD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 共同特征：脑或（和）脊髓神经细胞发生退行性病理学改变、脱失 病因与发病机制： 兴奋毒性假说（excitotoxicity） 细胞凋亡假说（apoptosis） 氧化应激假说（oxidative stress） 流行病学资料： 中枢神经组织退行性疾病是仅次于心血管疾病和癌症而严重影响人类健康和生活质量的第三位。 原因：人口老龄化，中老年人多发  第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease,PD）又称为 震颤麻痹， 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病 典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调 严重者伴记忆障碍和痴呆 ***属于运动障碍疾病（或椎体外系疾病）的一种，主要表现为随意运动调节功能障碍，但肌力、感觉和小脑功能不受影响 帕金森综合征（Parkinsonism）： 临床上按不同病因可分为四类： 原发性 动脉硬化性 脑炎后遗症 化学药物中毒性（如Mn 2+、CO和抗精神病药中毒） 发病机制： 多巴胺学说 PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发 病因是黑质内DA能神经元退行性病变 黑质DA能N元（上行纤维）---尾-壳核N元 DA 抑制 尾核Ach能N元---尾-壳核N元 Ach 兴奋 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴（L－DOPA，levodopa） L－DOPA药理作用特点 轻症及年轻者比年老、重症者效好 肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好 起效慢，服药后2~3周才起效，1－6月才获最大疗效 临床应用： 1、治疗PD病 治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效 治疗头2年疗效好，80％病人症状明显改善。先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能均可改善 3～5年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象(wearing-off)。同时服用DA－R激动药或L－DOPA增效药可改善 2、治疗肝昏迷 机制：伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺)取 代正常的递质NA，L-dopa在 脑内转变为NA，不改善肝功能，但可 使患者意识从昏迷转清醒 2. 长期反应 运动过多症 用药两年以上者发生率达90％，DA－R过度兴奋。用DA－R拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻 症状波动 服药3～5年后，40～80％出现症状快速波动，出现“ 开关反应”。可使用L－DOPA/AADC抑制药缓释片或DA受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）等 精神症状 10－15％出现精神错乱，幻觉、妄想、抑郁 处理：只能用氯氮平治疗（不加重锥体外系功能障碍） （二）左旋多巴的增效剂 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂： 卡比多巴、苄丝肼 MAO－B抑制剂：司来吉兰 COMT抑制药： 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 1. 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡 比 多 巴（carbidopa），苄丝肼（benserazide） L-芳香氨基酸脱羧酶抑制药，不易透过BBB MAO－B抑制药 司来吉兰 特点： 低剂量选择性抑制中枢MAO-B，迅速通过BBB，降低脑内DA的代谢 低剂量对肠道MAO－A无作用，不会产生MAO非选择性抑制所引起的高血压危象 与L－DOPA合用，可减量增效，减少外周副作用，并消除“ 开－关反应” 具有神经保护作用，延迟神经元的变性和PD的发展。临床上与抗氧化剂VitE合用 COMT抑制药 代表药：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋 硝替卡朋 特点： 不易透过BBB，不影响中枢的COMT 与卡比多巴合用时，只抑制外周的COMT，提高L－DOPA的生物利用度 托卡朋和恩他卡朋 特点： 均为新型的COMT抑制药，能延长L－DOPA的T1/2，稳定血药浓度，有效延长症状波动“ 开”的时间 托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的抑制药 两者均明显改善PD病情，尤其适用症状波动者 长期应用常见不良反应为腹泻，托卡朋有肝损害