药理学_李学军_都16抗帕金森病药.ppt

Chapter 16抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta ... Pakinson disease, 也称震颤麻痹 病变部位： 黑质 － 纹状体 (substantia nigra) (striatum) 病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍 MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶） PD四组征候群 ⑴ 静止性震颤 (resting tremor) ⑵ 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强 运动困难、 面具脸 ⑶ 运动障碍(akinesia) ⑷ 姿势异常(postural dysfunction) Drugs treated on PD —左旋多巴 —卡比多巴 —溴隐亭，培高利特 —金刚烷胺 —司来吉兰 左旋多巴 levodopa, L-dopa Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周， 1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑ ● 为增加进入中枢的L-dopa，可同时 服用多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴 PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤 效果明显 问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗? 2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”： UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ) 2.心血管反应 体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常 3.不自主异常运动, “开－关现象”(on-off phenomenon) 4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关) 卡比多巴 carbidopa α甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与 L-dopa 伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS 的 L-dopa，提高疗效、减少副作用 卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75% MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓  因为MPTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致DA神经元死亡 Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用 中枢抗胆碱药 早期轻症PD患者 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用—协同 * * 帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’s syndrome) Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断. 为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD） 二种神经 DA能神经 Ch能神经 黑质病变→DA能功能↓ Ch能功能↑ DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处 Pathogenesis 锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失， 纹状体内DA↓ 依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存DA的利血平