医学细胞生物学--细胞信号转导.ppt

当细胞接受刺激，产生IP3 ，使Ca2+浓度升高，同时PKC转位到质膜内表面，被DAG活化，此时它与Ca2+的亲和力增加，在Ca2+ 、DAG和膜磷脂的共同作用下具有了对底物进行磷酸化的功能。 分泌 增殖 Na+-H+ Na+-K + IP3可在酶作用下水解。 DAG通过两种途径终止其信使作用：一是被DAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入肌醇脂循环再生；二是被DAG酯酶水解成甘油和花生四烯酸。 Ca2+-CaM介导的胞外信号诱导的细胞反应 Ca2+-钙调蛋白(calmodulin, CaM)-钙调蛋白依赖性蛋白 CaM为钙结合蛋白，有4个Ca2+结合位点，结合钙离子后可发生构象改变，形成的Ca2+- CaM复合物具有活性，磷酸化蛋白质的丝氨酸/苏氨酸，激活蛋白激酶或磷酸酶。 Ca2+- CaM的底物谱广泛: 激活磷酸二脂酶(PDEⅠ)、肌球蛋白轻链激酶 转录因子活化 Ca2+-CaM→神经钙蛋白→NFAT →启动转录 激活AC/GC Ca2+由质膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交换器泵出细胞外，或由内质网膜上的钙泵抽进内质网 H R GC GTP cGMP cGMP-依赖性蛋白激酶 蛋白激酶G （PKG） （效应蛋白磷酸化） 鸟苷酸环化酶与cGMP 鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）与AC类似，可分解GTP成为cGMP作为第二信使。GC一般有胞膜结合型和可溶性两种存在形式。 胞膜结合型GC是跨膜蛋白，胞外区域是配体结合部位，能与神经肽等配体结合，引发构象改变；胞内区域为GC催化结构域，可分解GTP产生cGMP。 可溶性GC是二聚体蛋白，它的活化需要NO的激活。 心绞痛是一种因通过心脏冠状动脉的血流量减少而导致输送到心肌里的氧缺乏所引起的症状。 医生们早就知道硝酸甘油在治疗心绞痛上的效用，但当时还不知道这种物质发生作用的机理。 细胞信号转导 受体的分类 生长因子受体/受体酪氨酸激酶 配体闸门通道 G蛋白偶联受体 配体闸门通道 (ligand-gated ion channel) 受体蛋白本身是离子通道，与配体结合后空间构象发生变化，通道开放或关闭，控制离子进出细胞。 重症肌无力病人血清中常可检测出抗乙酰胆碱受体的抗体，它与受体结合后，占领空间，妨碍受体与乙酰胆碱结合，加速受体的降解和破坏，从而损害神经肌肉传导。 最突出的特点为受累骨胳肌的极易疲劳性，经休息后有不同程度的恢复。 G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor): 一条多肽链构成，7个跨膜的α螺旋区；N端朝向胞外，C端朝向胞内； N端有糖基化位点，C端的第三袢环和C端有磷酸化位点。 受体的特点 特异性（高效性）/同一受体可作用于不同受体，产生不同效应 可饱和性-- 一个细胞或一定量组织中数目有限 高亲合力– 亲和力越大，受体越容易被占据 可逆性– 非共价键结合，可解离 特殊组织定位– 受体存在于特定靶细胞上 受体数量与分布 一种细胞膜上可含多种受体 受体的数量可以上调或下降-- 配体浓度可调节受体数目（胰岛素受体） 内在活性-- 配体与受体结合后是否表现功能反应。 受体激动剂/受体阻断剂 G蛋白（guanine nucleotide-binding protein） 可与鸟苷酸结合的蛋白的总称。 由α、β、γ三亚基构成异聚体，可结合GTP/GDP，且具有GTP酶活性，本身的构象改变可活化效应蛋白，进行下一步信号传递，实现胞外信号到胞内信号的转变。 当α亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态。α亚基还具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP 水解，恢复成无活性的三聚体。 根据α亚基的结构与活性可将蛋白分成不同类型： Gs蛋白/Gi蛋白/Gq蛋白 G蛋白作用机制 当细胞没有受到刺激时， G蛋白处于三聚体非活化状态，α亚基与GDP结合； G蛋白与受体彼此分离，效应蛋白没有活性。 当配体与受体结合后，导致受体构象改变，暴露出与G蛋白结合的位点，使配体-受体复合物与G蛋白结合，α亚基构象改变，排斥GDP结合GTP，G蛋白三聚体解体（α亚基和βγ亚基复合物）， α亚基与受体分离，暴露出α亚基与效应蛋白的结合位点；最后，结合GTP的α亚基与效应蛋白结合，使后者活化。 完成信号传递后，α亚基具备GTP酶活性，随着GTP的水解，α亚基恢复原来的构象，与效应蛋白解离，终止效应蛋白的活化作用，最后α亚基与βγ亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。 G蛋白下游效应蛋白种类：离子通道、AC、磷脂酶C、磷脂酶A２、磷酸二酯酶。 产生第二信使 胞内信号传递由第二信使执行，最终引起细胞的各种生物学效应。 第二信使介导的下游信号体系 第二信使主要有：cAMP、cGMP、IP3、D