《药物化学》抗结核药.ppt

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第一篇 化学治疗药物 第三章 抗结核药 * 抗结核药分类 结核杆菌生长周期长,用药周期也长,易产生耐药性。 【分类】 1、抗生素类抗结核药:硫酸链霉素、利福平、利福喷汀、利福布汀 2、合成抗结核病药:异烟肼、异烟腙、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺 药物化学03 * 一、抗生素类抗结核药 硫酸链霉素 第一个被发现的氨基糖苷类抗生素,结构由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖三部分组成,含三个碱性中心,临床用其硫酸盐。抗结核杆菌作用很强,有耳毒及肾脏毒性。 利福平 又名甲哌利福霉素。为鲜红或暗红色结晶性粉末。 含1,4-萘二酚结构,碱性下易氧化为醌型化合物。3位醛缩氨基哌嗪,强酸下易分解为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。利福平作用靶点是抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)。 利福平体内主要代谢为C-25的酯键水解,生成去乙酰基利福平。利福平是酶的诱导剂,会增强代谢酶的活性,最初2周内连续服药可致进行性血药浓度下降和t1/2缩短,但经一定时间后,血药浓度能相对稳定。本品代谢物含有色基团,排泄物常现橘红色。 利福平在肠道中被迅速吸收,但食物干扰吸收,故服用时应空腹。 药物化学03 * 一、抗生素类抗结核药 利福喷汀 为利福平哌嗪环上甲基被环戊基取代的衍生物,又名环戊哌利福霉素。 抗菌谱与利福平相同,作用更强,但对葡萄球菌和链球菌的作用不如利福平。 利福喷汀在胃、肠道的吸收缓慢且不完全,主要以原型及代谢物形式自粪便排泄。对人体组织的穿透力强,分布广泛,但不易透过血-脑脊液屏障。主要代谢为在肝内酯酶作用下25-去乙酰化。 利福布汀 一种半合成利福霉素类药物,与利福平有相似的结构和活性,研究表明,在HIV感染的淋巴细胞中对逆转录酶有抑制作用。 利福布汀口服后,在胃肠道吸收迅速。其脂溶性高,广泛分布于组织细胞中,组织细胞浓度远高于血浆浓度。本品清除缓慢,半衰期长。 药物化学03 * 二、合成抗结核药 异烟肼 又名雷米封,酸或碱存在下,可水解生成异烟酸和游离肼,游离肼毒性较大,不可药用。光、重金属、热、pH等均加速水解。 肼基具有较强还原性,可被氧化。可与重金属离子络合,如与铜离子形成红色的螯合物。 主要代谢物为N-乙酰异烟肼,代谢速度受体内N-乙酰基转移酶控制,应根据个体差异调节用药剂量。N-乙酰异烟肼水解产生乙酰肼,是产生肝毒性的原因。乙酰肼经CYP450作用,生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基,可将肝蛋白乙酰化,导致肝坏死。 常用的抗结核病药,具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用。 药物化学03 * 二、合成抗结核药 异烟腙 异烟肼与香草醛缩合生成的腙,抗结核杆菌作用降低,但毒性也低,且可解决对异烟肼的耐药性问题。 口服吸收率高,体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。 主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期,常与其他抗结核药联合应用,以增强疗效和克服耐药性。 药物化学03 * 二、合成抗结核药 盐酸乙胺丁醇 含两个构型相同的手性碳,三个旋光异构体,右旋体活性最强,药用为R,R-构型右旋体。 与碱性硫酸铜试液作用,生成深蓝色络合物,可用于鉴别。其抗菌机制可能是与二价金属离子如Mg2+结合后,干扰细菌RNA的合成。 在体内两个羟基氧化代谢为醛,进而氧化为酸,代谢物均失去抗结核活性。 主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核,可单用,但多与异烟肼、链霉素合用。 药物化学03 * 二、合成抗结核药 对氨基水杨酸钠 对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用,从而抑制结核杆菌的生长。口服吸收快且完全,分布于全身,但不易透入脑脊液及细胞。主要代谢方式为乙酰化。排泄快,使用剂量大,且只对结核杆菌有作用,多与异烟肼、链霉素合用。 药物化学03 * 二、合成抗结核药 吡嗪酰胺 是烟酰胺的生物电子等排体,作为烟酰胺抗代谢物,干扰DNA的合成。联合用药,为一线抗结核药物。其本身可能为药物活性形式或为部分前体药物,水解后形成的吡嗪羧酸可降低周边环境的pH值,使结核杆菌不能生长。口服吸收迅速,肝脏代谢,在肝脏微粒体中经吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸,再经黄嘌呤氧化酶氧化为5-羟基吡嗪羧酸。 药物化学03 *

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