《药物化学》合成抗菌药.ppt

第一篇　化学治疗药物 第二章 合成抗菌药 * 合成抗菌药分类 喹诺酮类抗菌药： 萘啶羧酸类： 吡啶并嘧啶羧酸类： 喹啉羧酸类：诺氟沙星、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星。 磺胺类抗菌药：磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶 抗菌增效剂：甲氧苄啶 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类抗菌药的结构特点 喹诺酮类抗菌药以原核生物DNA回旋酶为作用靶点。目前为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物。 1、萘啶羧酸类： 2、吡啶并嘧啶羧酸类： 3、喹啉羧酸类：诺氟沙星、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星。 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 1、喹诺酮类抗菌药的构效关系 （1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，3位COOH和4位C=O为不可缺少的部分。 （2）B环可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。 （3）1位N上以乙基或环丙基取代为好，环丙基 取代抗菌活性大于乙基取代；1位与8位成环 产生光学异构时，以S异构体活性为佳。 （4）2位引入取代基，活性减弱或消失。 （5） 5位氨基取代时活性最强，其他取代则活性减弱。 （6） 6位氟原子取代可使抗菌活性增大约30倍。 （7） 7位引入含氮五元、六元杂环抗菌活性增加，哌嗪基的4位甲基取代可提高抗革兰阳性菌的活性。 （8） 8位氟代可使活性增强，但产生光毒性；8位甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性减少。 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 2、喹诺酮类抗菌药的理化性质 （1）3,4位的羧基和酮羰基，易与金属离子形成螯合物。 （2）光照可分解并产生毒性。酸性加热可脱羧，活性消失。 （3）7位含氮杂环在酸性水溶液中，光照可分解。 3、喹诺酮类抗菌药的代谢特点 多数代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物。少数为哌嗪3’位上羟基化，再进一步氧化成酮。 7位取代基体积增大，可使其半衰期增加；8位氮取代，可提高生物利用度；1位大基团取代可使分布体积增加。喹诺酮类药物为酸碱两性化合物，其pKa在6~8之间，可确保其具有足够的脂溶性以穿过各种组织。 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 4、喹诺酮类药物的毒性 3,4位的羧基和酮羰基易与金属离子螯合，抗菌活性降低，并使体内金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童可引起缺钙、缺铁性贫血、缺锌等副作用。 8位氟原子存在，则有光毒性。 可抑制细胞色素P450酶，因而可与某些药物发生相互反应。 少数还有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性。 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 三、喹诺酮类代表药物 盐酸诺氟沙星 又名氟哌酸。室温下稳定，光照可分解，得到两种7-哌嗪环开环产物，产生光毒性。酸性回流，可3位脱羧，失去抗菌活性。 具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，特别是对酮绿假单胞菌的作用大于庆大霉素。不易产生耐药性，使用较安全。 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 三、喹诺酮类代表药物 盐酸环丙沙星 稳定性好，室温保存5年未见异常。抗菌谱广。 口服血药浓度较低，静脉滴注可弥补。 盐酸左氧氟沙星 左旋体抗菌作用为右旋体的8~128倍。与氧氟沙星比较，活性强，水溶性好，毒副作用在喹诺酮类中最小。 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 三、喹诺酮类代表药物 司帕沙星 5位氨基取代，抗菌活性强，对革兰阳性菌，特别是葡萄球菌和链球菌的作用，比现有喹诺酮类药物都强。 口服吸收好，半衰期长达18h；在体液和组织中分布较广，特别适用于皮肤和软组织感染、下呼吸道感染。 8位氟代，具有较强的光毒性，用药后应避免日晒。此外，可能引起Q-T间期延长，致心律失常。 药物化学02 * 第一节 喹诺酮类抗菌药 三、喹诺酮类代表药物 加替沙星 8-甲氧基取代，广谱，其R异构体和S异构体活性相同。口服吸收良好，且不受饮食因素影响，生物利用度高。 为社区获得性呼吸道感染及尿路感染的首选药物之一。也会引起Q-T间期延长，应避免与Ⅰa类（奎尼丁、普鲁卡因胺）及Ⅲ类（胺碘酮、多非利特）抗心律失常药物合用。 药物化学02 * 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 一、磺胺类药物 1、磺胺类药物的构效关系 （1）对氨基苯磺酰胺为必需结构。 （2）芳氨基上多数无取代，若有取代基，则必须体内易分解或还原为游离氨基才有效。 （3）磺酰胺基上N-单杂环取代抑菌作用增强，N,N-双取代一般失去活性。 （4）苯环改成其他芳环或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。 磺胺类药物的pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。 药物化学02 * 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 一、磺胺类药物 2、磺胺类代表