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心肌细胞与钙离子调控 急诊周挺 心肌细胞内钙的浓度分布及时相变化等直接影响细胞收缩功能、节律变化、细胞生长及死亡。 心肌细胞内游离Ca2+浓度约0.1 pmol/L,心肌收缩时,胞浆游离Ca2+浓度可达10pmol/L 细胞外钙的内流 钙通道根据调控通道状态的不同,可将其主要分为三大类,即电压依赖式钙通道(VDCC)与受体操纵式钙通道(ROCC)以及容量控制式的钙通道(SOC)等等。 电压依赖式钙通道又叫电压门控钙通道,其在细胞膜去极化,发生电压变化时开放,根据不同的电生理、药理学以及分子结构特点,可将其分为L, T, N, P/Q, R型。其中T型属于低电压激活钙通道,其膜电位较高,阈值低; L, N, P/Q, R型属高电压激活钙通道,其阈值高,在低膜电位下游活或失活。其中在心肌细胞中,重点介绍L, T型钙通道。 L-钙通道:结构:钙通道一般A1、B、A2/D亚基,孔道的形成主要是A1亚单位,每个结构域包含6个跨膜节段(s1~s6), s6作为电压感受器,每隔3~4个氨基酸都是带正电荷的氨基酸残基,当膜电位变化时,其构象发生变化,从而开放钙通道。分布: L型钙通道广泛分布于心房及心室肌细胞膜上,尤以T型管上含量最丰富,是心肌细胞膜最主要的钙通道类型,作用过程:当心肌去极化时,膜电位的降低刺激钙通道蛋白使其结构发生变化,钙通道开放细胞Ca2+浓度内流,膜电位恢复到静息状态时,钙通道关闭。 T-钙通道:结构:基本结构与L-型钙通道相似,不同的是T型钙通道III域和IV域P环的谷氨酸残基为天冬氨酸所取代。与高电压激活钙通道不同,在T型钙通道A亚单位的I~II连接区域没有其连接位点。分布: T型钙通道主要分布在窦房结细胞和浦肯野纤维膜。作用过程: T型钙通道的开闭亦受膜电压变化的控制, T型钙通道在膜去极化较小时即开始开放,持续刺激下产生的电流短暂。膜复极化时通道关闭缓慢,产生缓慢衰减的尾电流。T型钙通道活化后产生的低阈值钙电流可引发动作电位,从而产生效应。所有哺乳动物的心脏细胞均可发现T型钙通道,因为T通道在静息电位时即可激活,而心肌起搏细胞和传导细胞都有较高密度的T通道,所以它对维持心肌组织的自律性具有重要意义。 受体操纵式钙通道又叫配体门控钙通道,其特点是当相应的配体与受体结合,受体构型改变,通道开放,使Ca2+通过细胞膜。配体主要有肾上腺素能A受体离子受体、肾上腺素能B受体与环核苷酸等类型。 容量控制的钙通道(SOC),也称为容量控制的Ca2+内流,当[Ca2+]降低时, SOC开放,但是具体的信号传递通路还不清楚。主要有两种假设,一种认为在一个完整的ER蛋白和SOC之间存在生理接触;另一种假设认为ER产生一种可溶性信使蛋白,在ER内Ca2+排空时,这种蛋白扩散到质膜,激发Ca2+内流。后一假设中的信使蛋白,是细胞色素P450的产物,到目前为止,还没有确切的资料阐明SOC活化的机制。 膜上的钠钙交换蛋白: NCX是心肌细胞膜上的一个阳离子转运蛋白, NCX1是一非ATP依赖的双向转运蛋白,它有两种工作模式:其一是Ca2+外流模式,其二为Ca2+内流模式, 细胞内钙的外流 膜上的钠钙交换蛋白: NCX是心肌细胞膜上的一个阳离子转运蛋白[6],包括3个亚型: NCX1、NCX2和NCX3[7],其中NCX1与心肌信号传导的关系最大。结构:NCX1是一个糖基化的跨膜蛋白,由970个氨基酸残基组成,分子量为110 kDa。分布: NCX1分布于鼠和豚鼠心室肌细胞的T管膜、周围肌膜以及闰盘上。作用过程:它有两种工作模式:其一是Ca2+外流模式,其二为Ca2+内流模式。NCX1的钠钙交换过程是一个连贯的或者乒乓工作机制(a consecutive orping pongmechanism)。这里以Ca2+流出模式(细胞内钙的外流)说明其工作过程。首先NCX1在细胞外与3个Na+结合,然后通过NCX1变构将Na+转运到细胞内,接着与细胞内的1个Ca2+结合,再由NCX1变构将Ca2+转运出细胞外。在正常心肌细胞中, NCX和肌浆网钙泵(SERCA2a)在舒张期共同作用,降低胞浆内Ca2+浓度而使心肌舒张。NCX作用大小在不同动物中存在差异,在人类、兔和猫的心脏中,舒张期,约20% ~30%的Ca2+通过NCX转运至细胞外,而在大鼠和小鼠心肌中, NCX仅起10%的作用。 质膜上的钙泵(PMCA):钙泵结构: PMCA是由至少4种基因产物组成的多基因家族。PMCAI和PMCA2已经在大鼠脑细胞克隆获得。PMCAIb与Ca2+/CaM结合力很高。分布: PMCA位于胞膜的磷脂上,其活性决定于周围的磷脂类化合物。作用过程:是Ca2+单向主动转运系统,转运特点是与Ca2+亲和力高,但转运量小。它与Na+-Ca2+交换蛋白相互协同,共同维持心肌在