铂类药物研究新进展.pptVIP

DNA修复增强 DNA修复功能缺陷的细胞株对DDP高度敏感。一般认为铂-DNA损伤的清除是通过核苷酸剪切修复，研究发现EGFR 信号传导对DDP-DNA损伤的修复具有抑制作用。DNA修复蛋白XPE、DNA损伤识别蛋白（与HMG蛋白有同源性）可能与此机制有关。 目前联用Ara-C、Hydroxyurea、Gemcita -bine等作为此类机制的抑制剂。 DNA损伤的耐受性提高 错配修复缺陷使细胞失去检测DNA配对错误的能力，于是无法激活阻止细胞周期及诱发凋亡的信息通路，或者是通过复制旁路耐克服铂-DNA交联障碍。此机制主要在DDP、CBP中观察到，而与L-OHP耐药无关。 有研究发现某些原癌基因如：Ha-ras、Her2 -neu、bcl-2的表达，以及抑癌基因突变的细胞株敏感性低。 耐药机制及应对策略 目前还没有任何一种机制能准确而完全地解释铂类的耐药性，估计同时存在多种耐药机制的可能性大。对于铂类耐药机理的研究远未结束，随着探索的不断深入，也同时激励着耐药逆转方法的不断发展。  疗效预测因子 ERCC1 ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是核酸外切修复（NER）家族中重要成员，参与DNA链的切割和损伤识别。 ERCC1的表达量直接影响DNA修复的生理过程。 ERCC1 118 基因多态性在NER 途径发挥重要作用。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关。 NCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南（第二版，2009）中明确指出：“在接受铂类化疗前进行ERCC1 mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。” ERCC1 第118 位密码子的多态性为无义突变，即密码子AAC 和AAT 均编码天冬酰胺（asparagine，Asn）。 ERCC1基因型：C/C ，C/T，T/T ERCC1表达水平低的患者对铂类药物敏感 ERCC1表达水平高的患者表现耐药 T 等位基因携带者的ERCC1mRNA 水平更高，DNA 修复能力更强，铂类药物疗效差。 结束语 铂化合物开发已历经40余年，其在恶性肿瘤化疗中的地位持久不衰，而新型药物开发领域仍十分活跃，并不断拓展其应用范围，减轻其毒性反应。 * * 要点： 与顺铂相比，在一系列动物和人体肿瘤细胞株洛铂表现出相似或更强的抗癌活性。 * * * 所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达，而且表达水平差异很大。 洛铂药代动力学特点 参数 顺铂 卡铂 奈达铂 奥沙利铂 洛铂 血浆蛋白结合率% 90 35 7 75 25 24h尿液排泄量% 19~34 67 44 50 70 t1/2bh 55~73 29 2~13 40 2.2 初始血药浓度高，组织分布快 肾脏清除快，蓄积毒性小 ? 单通路快速的尿排泄 ? 极少的肝代谢，肝功能对洛铂药代动力学没有影响 Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br-J-Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7 药效动力学 小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、结直肠癌 、卵巢癌、睾丸肿瘤、鼻咽癌、淋巴瘤 1. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 2. Voegeli R,,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422 3. Nezha Alami,et al. 98th AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 4. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 5. Coby Meijer,Nanno H.et al. Cancer Research,1992,52:6885-6889. 6. Jain N, al. Cancer,1996,77(9):1797-1808. 7. Voegeli.R, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886. ●抗癌谱广--------广泛的抗肿瘤活性，与顺铂相比相似或更高 Drug IC50 (μM) MCF-7 OVCAR-3