降脂,不限于降脂,关注多效性.ppt

* 虽然随着他汀剂量的增加，其疗效仅略有升高，但不良反应的危险性却成倍增加。 他汀类药物的疗效具有剂量依赖性1；要达到最大的LDL-C降低效果需要大剂量他汀进行治疗。然而，大剂量他汀治疗也会导致肝酶水平的升高，研究显示相当多患者的肝酶水平超过了正常上限的3倍以上2,3 。因此，由于不良反应风险的增加，他汀类药物剂量倍增带来的临床获益可能被高估了。例如：阿托伐他汀的剂量由40mg增加至80mg时，LDL从50％降至60％，而同时转氨酶水平升高的患者比例由0.6％上升至2.3%。4 1. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol. 1998;81:582-587. 2. Dujovne CA, Chremos AN, Pool JL, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results: IV. Additional perspectives on the tolerability of lovastatin. Am J Med. 1991;91(suppl 1B):25-30. 3. Lea AP, McTavish D. Atorvastatin. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias. Drugs. 1997;53:828-847. 4. Lipitor? (atorvastatin calcium) tablets [package insert]. Pontypool, United Kingdom: Parke-Davis; 1999. * “他汀的逃逸现象”是指在他汀类药物延长治疗期间，患者在起始反应出现后发生的LDL-C水平缓慢升高。 Barter 和 O’ Brien 采用10mg阿托伐他汀或10mg辛伐他汀治疗时，报告了逃逸现象存在的证据。 经6周治疗后，38%的阿托伐他汀治疗患者达到目标水平，但12周后，仅27%（阿托伐他汀6周达标人数的2/3）的患者维持在预期水平。24周研究期间，该治疗组患者的平均胆固醇水平逐渐由4.5 mmol/l （174mg/dl）增加到4.8 mmol/l （186mg/dl） 。 辛伐他汀治疗组的情况颇为相似，治疗6周后，26%的患者达到目标水平，全程治疗期间，只有12-16% （辛伐他汀6周达标人数的一半）的患者维持在达标水平。辛伐他汀组患者的平均血浆总胆固醇水平由起始治疗时4.6mmol/l（178mg/dl）增加到研究结束时的5.1mmol/l （197mg/dl） 。 在治疗6周时LDL-C达标的患者中，在第24周治疗时阿托伐他汀组有33%、辛伐他汀组有55%的患者不再达标。 * 人体内胆固醇有2个来源：即合成和吸收。包括肝脏（肝脏生物转化）、肠道、肾上腺皮质和生殖组织在内的人体内所有组织均能合成胆固醇。肠道中的胆固醇来源于饮食和胆汁，并经肠道吸收和转运到达肝脏。据估计，对于低胆固醇饮食的个体，肝脏每天生成约800mg以替代胆盐及胆固醇从粪便的排出。约有1000mg胆固醇从肝脏分泌入胆管（约占肠道胆固醇的2/3）。每日胆固醇的摄入取决于饮食，通常范围在 300-700 mg/d （约占肠道胆固醇的1/3） 。因此，每天约有1300-1700mg的胆固醇经过肠道，其中约一半被吸收。 * 来源于饮食或胆汁的胆固醇进入肠道，在肠腔内被胆汁酸乳化形成混合脂质微团（胆固醇微团）。微团将脂质由肠腔运送至粘膜表面，并在此被肠道细胞所吸收。一旦进入上皮细胞，游离胆固醇即被乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）酯化，并装配形成乳糜微粒 (CMs)，乳糜微粒被分泌入淋巴，继而进入血液。 降胆固醇药物可作用于这个过程中的多个环节。树脂类药物提高粪便胆汁酸的排泄，而植物固醇（plant stanols）则干扰胆固醇微团的形成。迄今为止，医学界对胆固醇向肠上皮细胞的转运以及相关药物的作用机理尚未完全了解。目前认为NPC1L1(Niemann-Pick C1 Like 1)即胆固醇转运蛋白参与胆固醇从肠腔吸收进入肠粘膜上皮细胞的过程